PROIZVODNJA RADIOAKTIVNIH  LIJEKOVA

Načelo

Rukovanje sa i proizvodnja radiofarmaceutika predstavlja opasnost. Stupanj opasnosti ovisi o vrsti zračenja i poluvremenu života radioaktivnih izotopa. Posebnu pozornost treba posvetiti sprječavanju unakrsne kontaminacije, zadržavanju zagađivača i odlaganju otpada. Posebnu pozornost treba posvetiti malim šaržama koje su česta pojava za mnoge radiofarmaceutske pripravke. Zbog kratkog poluvremena života neki se radiofarmaceutici odobravaju prije završetka svih ispitivanja od strane Kontrole kvalitete. U takvim je slučajevima od posebnog značaja stalna provjera djelotvornosti sustava osiguranja kvalitete.

Proizvodnja mora biti sukladna EURATOM Uputama u kojima su navedeni osnovni standardi zaštite zdravlja svekolike javnosti i radnika od opasnosti jonizirajućeg zračenja, a moraju se poštivati i ostali odgovarajući nacionalni propisi.

Zaposlenici

1. Svi zaposlenici na prostoru gdje se proizvode radioaktivni proizvodi moraju proći dodatnu specifičnu naobrazbu za tu vrstu proizvoda. Zaposlenici moraju biti podrobno obaviješteni i educirani glede zaštite od zračenja.

Prostor i oprema

2. Radioaktivne proizvode treba skladištiti, proizvoditi, opremati i kontrolirati koristeći se namjenskim i odvojenim uređajima. Oprema koja se koristi mora biti rezervirana samo za tu vrstu proizvoda.

3. Radi zadržavanja radioaktivnih čestica u prostorima gdje su proizvodi, može biti potrebno održavati zračni pritisak na nižoj razini u usporedbi s okolnim područjem. Potrebno je, međutim, zaštititi proizvod od kontaminacije iz okoliša.

4. U slučaju sterilnih proizvoda, radni prostor u kojem su proizvodi ili kontejneri mora odgovarati zahtjevima u svezi s čistim prostorima opisanim u DODATKU 1: Proizvodnja sterilnih lijekova. To se može postići postavljanjem HEPA zračnog filtera u stanici za laminirani protok i zračne barijere na ulaznim mjestima. Radna stanica sveukupnog zadržavanja može osigurati zadovoljenje ovih uvjeta. Okoliš mora udovoljavati barem stupnju D.

5. Nije dozvoljena ponovna cirkulacija zraka usisanog iz prostorija gdje se radi s radioaktivnim proizvodima, zračni filteri trebaju biti takvi da sprječavaju moguću kontaminaciju okoliša radioaktivnim plinovima i česticama. Potrebno je osigurati sustav koji u slučaju prestanka rada ventilatora za izbacivanje zraka, onemogućava ulazak čistog zraka kroz izlazne cijevi.

Proizvodnja

6. Potrebno je izbjegavati proizvodnju raznih radioaktivnih proizvoda u istom prostoru i u isto vrijeme radi smanjenja rizika od unakrsne kontaminacije i zamjene.

7. Validacija postupka, međufazna kontrola i parametri praćenja procesa i okoliša važni su u slučajevima kada treba donijeti odluku o prihvatu ili odbijanju šarže ili proizvoda prije završetka svih ispitivanja.

Kontrola kvalitete

8. Zahtjev za isporukom proizvoda prije završetka svih ispitivanja ne oslobađa od obveze odgovornu osobu da donese odluku, evidentiranu zapisom, o sukladnosti šarže sa zahtjevima. U ovom slučaju mora postojati pisana uputa s detaljima u svezi s proizvodnim i kontrolnim podacima koje treba razmotriti prije otpreme šarže. Postupak treba sadržavati i mjere koje poduzima odgovorna osoba u slučaju dobivanja nezadovoljavajućih rezultata nakon otpreme šarže.

9. Kontrauzorci svake šarže moraju se čuvati, osim ako nije drugačije navedeno u dozvoli za marketing.

Distribucija i opoziv

10. Potrebno je voditi detaljnu evidenciju isporuka i moraju postojati postupci s opisom mjera koje treba poduzeti za zaustavljanje uporabe manjkavih radiofarmaceutskih proizvoda. Metode opoziva trebaju biti djelotvorne u kratkom roku.



PROIZVODNJA LIJEKOVA BILJNOG PODRIJETLA

Načelo

Zbog složenog i promjenjivog sastava i male količine aktivnih sastojaka, kontrola sirovina, skladištenje i prerada su od posebnog značaja u proizvodnji lijekova biljnog podrijetla.

Pogon

Skladišni prostor

1. Sirovo (tj. neprerađeno) bilje treba skladištiti u odvojenom prostoru. Skladišni prostor treba imati dobar sustav prozračivanja i biti opremljen na način koji onemogućava ulaz kukcima i ostalim životinjama, posebice glodavcima. Potrebno je poduzeti djelotvorne mjere za sprječavanje širenja bilo koje vrste tih životinja ili mikroorganizama unesenih s biljem, kao i mjere za sprječavanje unakrsne kontaminacije. Kontejneri s biljem moraju biti razmiješteni na način koji omogućava slobodnu cirkulaciju zraka.

2. Posebnu pozornost treba obratiti na čistoću i dobro održavanje skladišnog prostora, posebice u slučajevima kada dolazi do stvaranja prašine.

3. Skladištenje bilja, ekstrakata, tinktura i ostalih pripravaka može zahtijevati specijalne uvjete s obzirom na vlagu, temperaturu ili zaštitu od svjetla; takve uvjete treba osigurati i kontrolirati.

Proizvodni prostor

4. Tijekom uzorkovanja, vaganja, miješanja i prerade sirovog bilja kada se stvara prašina, treba poduzeti specifično osiguranje od prašenja radi lakšeg čišćenja i sprječavanja unakrsne kontaminacije, npr. ekstrakcija prašine, namjenske prostorije, itd.

Dokumentacija

Specifikacije sirovina

5. Osim podataka iz Općih uvjeta specifikacija za neprerađeno bilje mora uključivati sljedeće i to do najviše moguće granice:

– botaničko ime (i prema potrebi ime utemeljitelja klasifikacije);

– podatke o podrijetlu (zemlja ili područje podrijetla i prema potrebi uzgoj, vrijeme žetve, postupak sakupljanja, moguće pesticide, itd.);

– podatak da li se koristi cijela biljka ili samo dio;

– kod kupovine sušenog bilja potrebno je specificirati sustav sušenja;

– opis pogona uz makro i mikroskopsku kontrolu;

– testove identifikacije, kada odgovara testove identifikacije poznatih aktivnih sastojaka ili markera. Na raspolaganju mora biti autentičan uzorak radi identifikacije;

– kada je potrebno, sadržaj sastojaka poznatoga terapijskog djelovanja ili markera;

– odgovarajuće metode za određivanje moguće kontaminacije pesticidima uz dozvoljeno odstupanje od graničnih vrijednosti;

– ispitivanja radi određivanja kontaminacije gljivicama odnosno mikrobima, uključujući aflatoksine i zagađenosti štetnicima uz prihvaćene granične vrijednosti;

– ispitivanja na otrovne metale i moguće kontaminante i uzročnike kvarenja;

– ispitivanje na strane primjese.

Potrebno je dokumentirati sve poduzete aktivnosti u svrhu smanjenja zagađenosti gljivicama odnosno mikrobima. Potrebno je osigurati specifikacije uz navođenje detalja postupaka, ispitivanja i graničnih vrijednosti.

Upute za preradu

6. U uputama moraju biti opisane različite operacije prerade bilja kao što su sušenje, mrvljenje i prosijavanje uz naznaku vremena i temperature sušenja, te metoda za kontrolu veličine fragmenata ili čestica. Potrebno je opisati metodu prosijavanja ili druge metode koje se koriste za uklanjanje stranih primjesa.

Kod proizvodnje lijekova iz povrća, upute moraju sadržavati podrobnosti o bazi ili otapalu, vremenu i temperaturi ekstrakcije, detalje o svakoj fazi koncentriranja i primijenjenim metodama.

Uzorkovanja

7. Kada se radi o sirovini koja je skupina individualnih biljaka koje sadrže element heterogenosti, uzimanje uzoraka treba provesti pozorno i to od strane osoba s posebnim stupnjem stručnosti. Svaka šarža mora imati vlastitu dokumentaciju.

Kontrola kvalitete

8. Osobe koje rade u kontroli kvalitete moraju imati posebnu naobrazbu o lijekovima na bazi bilja kako bi mogle pravilno provesti sva ispitivanja identifikacije i uočiti zamjenu, prisutnost rasta gljivica, zagađenost štetnicima, nejednolikost sirovog bilja unutar pošiljke, itd.

9. Identitet i kvalitetu ljekovitih pripravaka na bazi povrća i gotovih proizvoda treba ispitati sukladno uputama u »Kvaliteta lijekova biljnog podrijetla«.



UZORKOVANJE SIROVINA I MATERIJALA ZA PAKIRANJE

Načelo

Uzorkovanje jest postupak u kojem se uzima samo mali dio pojedine šarže. Valjani zaključci ne mogu se zasnivati na ispitivanjima koja su provedena na nereprezentativnim uzorcima. Stoga je ispravno uzorkovanje bitan dio Osiguranja kvalitete.

1. Osobe koje uzimaju uzorke moraju imati početnu i stalnu redovitu izobrazbu u disciplinama koje se odnose na pravilno uzimanje uzoraka. Izobrazba mora obuhvaćati sljedeće:

– planove uzorkovanja,

– pisane postupke uzorkovanja,

– tehnike i opremu za uzorkovanje,

– rizike od unakrsne kontaminacije,

– mjere opreza koje se poduzimaju u pogledu nestabilnih odnosno sterilnih supstancija,

– važnost razmatranja vizualnog izgleda materijala, kontejnera i etiketa,

– važnost evidentiranja bilo kojih neočekivanih ili neuobičajenih događaja.

Sirovine

2. Identitet kompletne šarže sirovina može se utvrditi jedino ako se uzmu pojedinačni uzorci iz svih kontejnera i ako se na svakom uzorku provede ispitivanje identiteta. Dozvoljeno je uzorkovati samo dio kontejnera kada je validiran postupak koji osigurava da niti jedan spremnik sa sirovinom nije nepravilno označen.

3. Ova validacija mora obuhvatiti najmanje sljedeće:

– prirodu i status proizvođača i dobavljača, te njihovo razumijevanje DPP zahtjeva za farmaceutsku industriju

– sustav Osiguranja kvalitete proizvođača sirovina,

– uvjete proizvođača u kojima je sirovina proizvedena i kontrolirana,

– prirodu sirovine i medicinskih proizvoda u kojima će biti upotrijebljena.

Primjenjujući takav sustav, moguće je validirani postupak koji dozvoljava izuzimanje ispitivanja identiteta svakoga ulaznog spremnika sa sirovinom prihvatiti za:

– sirovine koje dolaze od pojedinog proizvođača ili pogona,

– sirovine koje dolaze izravno od proizvođača ili u zapečaćenom spremniku proizvođača gdje postoji povijest o pouzdanosti i gdje redovitu kontrolu sustava Osiguranja kvalitete proizvođača obavlja kupac (proizvođač medicinskih proizvoda) ili neko nadležno tijelo.

Ne postoji mogućnost odgovarajuće validacije postupka za:

– sirovine koje je dobavio posrednik te gdje je izvor proizvodnje nepoznat ili nije provjeren inspekcijom,

– sirovine za primjenu u parenteralnim proizvodima.

4. Kvaliteta jedne serije sirovina može se ocijeniti uzimanjem i ispitivanjem reprezentativnog uzorka. U tu svrhu se mogu koristiti uzorci koji su uzeti za ispitivanje identiteta. Broj uzoraka uzetih za pripravu reprezentativnog uzorka treba odrediti statistički i specificirati u planu uzorkovanja. Također je potrebno odrediti broj pojedinačnih uzoraka koji se mogu zajedno pomiješati da bi se dobio združeni uzorak, uzimajući u obzir prirodu materijala, poznavanje dobavljača i homogenost kompleksnog uzorka.

Materijal za pakiranje (ambalaža)

5. Plan uzorkovanja za ambalažu mora uzeti u obzir najmanje sljedeće: zaprimljenu količinu, traženu kvalitetu, prirodu materijala (npr. primarne/kontakna ambalaža i/ili tiskani materijali za pakiranje), metode proizvodnje i ono što je poznato o sustavu Osiguranja kvalitete proizvođača ambalaže temeljeno na provedenim inspekcijama. Broj uzoraka treba odrediti statistički i specificirati u planu uzorkovanja.



PROIZVODNJA MEDICINSKIH PLINOVA

Proizvodnja medicinskih plinova mora biti sukladna zahtjevima DPP.

1. Kvalificirana osoba zadužena za odobravanje šarži mora temeljito poznavati proizvodnju i kontrolu medicinskih plinova i imati odgovarajuće iskustvo. Zaposlenici moraju biti dobro upoznati s propisima DPP koji se odnose na medicinske plinove uz poznavanje kritički važnih aspekata i mogućih opasnosti za pacijenta od medicinskih proizvoda u obliku plina.

Pogon i oprema

2. Proizvodnju medicinskih plinova treba obavljati u zatvorenoj opremi. Kontaminacija proizvoda iz okoliša je zbog toga minimalna. Međutim, uvijek postoji opasnost od unakrsne kontaminacije s drugim plinovima.

3. Potrebno je osigurati dovoljno prostora za proizvodnju, punjenje i ispitivanje da bi se izbjegla opasnost od zamjene. Pogoni moraju biti čisti i uredni radi poticanja urednog rada.

4. Prostor za punjenje mora biti dovoljno velik i uredno raspoređen da bi mogao osigurati sljedeće:

a) odvojene označene prostore za različite plinove i različite veličine boca;

b) jasno odvajanje praznih od punih boca;

c) jasno određivanje faze u kojoj se nalaze određene boce (npr. »čekanje na punjenje«, »napunjene«, »na ispitivanju«, »odobrene«).

5. Potrebno je osigurati punjenje odgovarajućeg plina u odgovarajuću bocu. Između cijevi za različite plinove ne smije biti spojeva. Cijev s više otvora treba imati priključke koji odgovaraju ventilu na određenom plinu ili mješavini plinova, tako da je onemogućeno priključivanje pogrešne boce.

6. Popravci i održavanje ne smiju predstavljati opasnost za kakvoću medicinskog plina.

7. Medicinske plinove treba puniti u prostoru odvojenom od onoga rezerviranog za nemedicinske plinove, a između tih prostora ne smije dolaziti do razmjene boca.

8. Može se prihvatiti istovremeno punjenje na istoj liniji boca nemedicinskog i medicinskog plina, ali u raznim prostorima, uz uvjet da je kakvoća plina koji se ne koristi u medicinske svrhe barem jednaka onoj medicinskog plina, te da su boce pripremljene sukladno uputama u dodatnim smjernicama. U svrhu sprečavanja kontaminacije na liniji koja napaja mjesto za punjenje nemedicinskog plina ne smije se nalaziti povratni ventil.

9. Boce za medicinske plinove moraju biti odgovarajućih tehničkih osobina. Otvori na bocama moraju imati »tamper-evident« zaptivače (specijalni zaptivači na kojima su jasno vidljivi znaci nakon zatvaranja zaptivača).

10. Tekući ohlađeni medicinski plin može se prevoziti u istoj cisterni koja služi za prijevoz nemedicinskog plina, uz uvjet da je ovaj drugi barem jednake kvalitete kao medicinski plin.

Kontrola proizvodnje i kvalitete

11. Proizvodnju plina treba neprekidno pratiti radi kontrole razine kakvoće i onečišćenja.

12. Sve operacije prijenosa ohlađenoga medicinskog plina iz primarnog skladišta moraju biti usklađene s pisanim postupcima radi izbjegavanja kontaminacije.

13. Nove pošiljke plina mogu se dodati u spremnike za skladištenje u kojima se nalazi plin iz ranijih isporuka. U tom slučaju:

– mora se ispitati uzorak i dokazati da je proizvod u redu prije dodavanja nove količine, ili

– kada je gotovi proizvod jedan plin, uzorak se može uzeti ili iz mješovitih isporuka u bulk spremniku ili iz prve napunjene boce, pod uvjetom da je linija za punjenje pročišćena nakon što je nova pošiljka dodana u bulk spremnik,

– kada je gotovi proizvod smjesa plinova, svaku komponentu treba ispitati odvojeno.

14. Cijev s više otvora za medicinske plinove treba koristiti samo za jedna plin ili mješavinu više plinova.

15. Čišćenje i pročišćavanje opreme za punjenje i cijevi treba provesti sukladno pisanim postupcima, a prije ponovne uporabe treba izvršiti provjeru na prisutnost sredstava za čišćenje ili drugih zagađivača.

16. Nove i vraćene boce treba ispitati na pritisak i zatim podvrgnuti unutarnjoj vizualnoj inspekciji.

17. Provjere prije punjenja uključuju sljedeće:

– vizualnu kontrolu svakog ventila i boce na ureze »arc burns« ostataka oštećenja i ulja ili maziva,

– kontrolu svakog ventila na boci ili kriogenoj posudi radi provjere da li odgovara određenom plinu,

– kontrolu radi utvrđivanja da li je učinjen hidrostatski tekst. Na svaku bocu treba staviti naljepnicu s datumom zadnjega hidrostatskog testa,

– kontrolu radi utvrđivanja da li je svaka boca označena bojom i da li se na njoj nalazi naljepnica.

18. Boce koje su vraćene radi ponovnog punjenja treba provjeriti kako slijedi: ukloniti ostatke plina ispuhivanjem svake boce, pročistiti (djelomično tlačenje i ispuhivanje) ili isprazniti (barem 25 inča žive – tj. apsolutni pritisak ispod 150 m bara). Druga mogućnost je napraviti potpunu analizu preostalog plina za svaku bocu. Kod ispuhivanja potrebno je okretati bocu da bi se olakšalo uklanjanje tekućeg zagađivača.

19. Potrebno je osigurati i odgovarajuće provjere da se vidi da li su boce pune.

20. U slučaju kada se samo jedan medicinski plin puni preko cijevi s više otvora, kod svakog punjenja treba ispitati barem po jednu bocu s plinom sa svakog otvora za punjenje na identitet i čistoću i to svaki put kada se mijenjaju boce na otvoru.

21. U slučaju kada se samo jedan medicinski plin puni u jednu po jednu bocu metodom individualnog punjenja, potrebno je ispitati na identitet i sadržaj barem jednu bocu u svakom neprekinutom ciklusu punjenja.

22. U slučaju gotovog proizvoda koji je mješavina dva različita plina u jednoj boci, svaku bocu treba ispitati na identitet i sadržaj jednog od plinova i bar jednu bocu sa svakog otvora cijevi na identitet drugog plina u mješavini.

23. U slučaju gotovog proizvoda koji je mješavina tri različita plina u istoj boci, svaku bocu treba ispitati na identitet i sadržaj dva od tri plina i bar jednu bocu sa svakog otvora cijevi na identitet trećeg plina u mješavini.

Kada se plinovi miješaju na liniji prije punjenja (npr. mješavina dušičnog oksida/kisika) potrebno je stalno raditi analizu mješavine.

24. Kada se boca puni s više od jednim plinom, proces punjenja mora osiguravati pravilno miješanje i homogenost plinova u svakoj boci.

25. Svaku napunjenu bocu treba ispitati na curenje primjenom odgovarajuće metode, kao na primjer primjenom otopine za kontrolu curenja na područje ventila.

26. U slučaju kriogenih tekućih plinova punjenih u kriogene boce za isporuku korisnicima, svaku bocu treba ispitati na identitet i sadržaj.

27. Kriogene boce koje korisnik zadrži za ponovno punjenje, a koje se obavlja pokretnim cisternama, nije potrebno ispitati nakon punjenja u slučaju kada tvrtka koja obavlja punjenje predoči certifikat analize za uzorak robe iz te cisterne.

Etiketiranje

28. Na svaku bocu se mora staviti naljepnica i označiti bojom. Broj šarže može se nalaziti na posebnoj etiketi.

Skladištenje

29. Nakon punjenja sve boce treba staviti u karantenu do dobivanja odobrenja za uporabu.

30. Boce s plinom treba skladištiti u zaklonjenom prostoru i one ne smiju biti izložene ekstremnim temperaturama. Skladišni prostor treba biti čist, suh, dobro ventiliran i u njemu se ne smiju nalaziti zapaljivi materijali.

31. Skladište mora biti tako izvedeno da omogućava odjeljivanje raznih plinova, punih od praznih boca i rotiranje zaliha.



PROIZVODNJA TEKUĆINA, KREMA I MASTI

Načelo

Tekućine, kreme i masti mogu biti naročito osjetljive na mikrobe i drugo zagađenje tijekom proizvodnje. Stoga se moraju poduzeti posebne mjere radi sprječavanja kontaminacije.

Prostorije i oprema

1. Preporuča se uporaba zatvorenih sustava za postupke proizvodnje i prijenosa da bi se proizvod zaštitio od kontaminacije. Proizvodni prostori gdje su izloženi proizvodi ili otvoreni čisti kontejneri moraju se djelotvorno prozračivati filtriranim zrakom.

2. Spremnici, kontejneri, cjevovodi i pumpe moraju biti izvedeni i instalirani na način koji omogućava brzo čišćenje i ako je potrebno sanitaciju. Naročito je važno da kod razmještaja opreme bude što manje mrtvih kutova ili mjesta gdje se mogu sakupljati ostaci i tako doprinijeti daljnjem razvoju mikroba.

3. Uporabu staklenih aparata treba izbjegavati gdje je moguće. Nehrđajući čelik visoke kvalitete je često materijal izbora za dijelove koji dolaze u dodir s proizvodima.

Proizvodnja

4. Kemijska i mikrobiološka kvaliteta vode koja se koristi u proizvodnji mora biti specificirana i praćena. Potrebno je obratiti pozornost na održavanje sustava za vodu kako bi se izbjegla opasnost od mikrobne proliferacije. Nakon bilo koje kemijske sanitacije sustava za vodu, potrebno je primijeniti validirani postupak ispiranja mlazom da bi se osiguralo djelotvorno uklanjanje sredstava za sanitaciju.

5. Kakvoća materijala zaprimljenih u cisternama mora se provjeriti prije njihovog prebacivanja u skladišne cisterne.

6. Kod prijenosa materijala cjevovodima treba paziti da se isti prenose na pravo odredište.

7. Materijalima za koje se pretpostavlja da mogu ispuštati vlakna ili druge zagađivače nije dozvoljen ulaz u prostor gdje su izloženi proizvodi ili čisti kontejneri.

8. Pozornost treba posvetiti održavanju homogenosti mješavina, suspenzija itd. tijekom procesa punjenja. Procese miješanja i punjenja treba validirati. Posebno se mora paziti na početku procesa punjenja, nakon zastoja i na kraju procesa kako bi se osiguralo održavanje homogenosti.

9. Za slučajeve kada gotovi proizvod ne ide odmah na pakiranje, potrebno je specificirati i pridržavati se maksimalnog perioda skladištenja i uvjeta skladištenja.



PROIZVODNJA AEROSOL PRIPRAVAKA U DOZATORIMA ZA INHALIRANJE

Načelo

Proizvodnja aerosol proizvoda pod tlakom za inhaliranje s odmjerenim ventilima zahtijeva posebnu pozornost zbog osobite prirode ovog oblika proizvoda. Proizvodnja se mora obavljati u uvjetima koji smanjuju na minimum opasnost od mikrobne kontaminacije kao i one s česticama. Također je od posebnog značaja osiguranje kakvoće komponenti ventila, a u slučaju suspenzija ujednačenost.

Općenito

1. Metode za proizvodnju i punjenje su:

a) Sustav s dvostrukim ubrizgavanjem (punjenje pod tlakom). Aktivni sastojak je suspendiran u propelentu s visokim vrelištem, doza se stavlja u kontejner, ventil se utiskuje i propelent s nižim vrelištem se inicira kroz cijev ventila da bi se napravio gotov proizvod. Suspenzija aktivnog sastojka u propelentu se održava hladnom da bi se smanjio gubitak isparavanjem.

b) Proces s jednim ubrizgavanjem (hladno punjenje). Aktivna tvar je suspendirana u mješavini propelenata i drži se ili pod visokim pritiskom ili na niskoj temperaturi ili oboje. Kontejner se puni suspenzijom direktno s jednim ubrizgavanjem.

Prostorije i oprema

2. Koliko je moguće proizvodnju i punjenje treba obavljati u zatvorenim sustavima.

3. Tamo gdje su izloženi proizvodi ili čiste komponente, u prostor se mora dovoditi filtrirani zrak i on mora udovoljavati zahtjevima od najmanje D stupnja za okoliš. U prostor se ulazi kroz zračni međuprostor.

Proizvodnja i kontrola kvalitete

4. Odmjereni ventili za aerosole su složeniji dijelovi od većine predmeta koji se koriste u farmaceutskoj industriji. Njihove specifikacije, uzorkovanje i ispitivanje moraju biti usklađeni s tim. Kontrola sustava Osiguranja kvalitete proizvođača ventila je od posebnog značaja.

5. Sve tekućine (npr. tekući ili plinoviti propelenti) moraju se filtrirati da bi se uklonile čestice veće od 0,2 mikrona. Poželjno je dodatno filtriranje, gdje je to moguće, neposredno prije punjenja.

6. Kontejneri i ventili se moraju čistiti primjenom validiranog postupka koji odgovara uporabi proizvoda da bi se osiguralo odsustvo bilo kojih zagađivača kao što su pomagala u proizvodnji (npr. maziva) ili neprikladni mikrobiološki zagađivači. Nakon čišćenja ventili se moraju čuvati u čistim, zatvorenim kontejnerima i moraju se poduzeti mjere opreza radi sprječavanja kontaminacije u tijeku daljnjeg rukovanja, na primjer uzimanja uzoraka. Kontejneri dolaze trakom do linije za punjenje u čistom stanju ili se čiste na liniji neposredno prije punjenja.

7. Moraju se poduzeti odgovarajuće mjere za osiguranje jednoličnosti suspenzije na mjestu punjenja kroz cijelo vrijeme trajanja procesa punjenja.

8. Kada se primjenjuje metoda punjenja s dva ubrizgavanja, potrebno je osigurati da su obje doze ubrizgavanja jednake da bi sastav bio odgovarajući. U tu svrhu je često poželjno napraviti provjeru 100% težine u svakoj fazi.

9. Kontrole koje se rade nakon punjenja moraju potvrditi odsustvo bilo kakvog curenja. Bilo koje ispitivanje na curenje treba izvesti na način koji onemogućava kontaminaciju mikrobima ili rezidualnu vlagu.



DOBRA PROIZVOĐAČKA PRAKSA ZA BIOLOŠKE LIJEKOVE

Uvod

Postupci primijenjeni u proizvodnji bioloških lijekova su kritični faktor u oblikovanju odgovarajuće propisane kontrole tih proizvoda. Zbog toga se biološki lijekovi većinom mogu definirati prema proizvodnim postupcima. Sljedeći proizvodni postupci uključeni su u ovaj dodatak:

a) kulture mikroorganizama, izuzev onih dobivenih tehnikama iz rDNK

b) kulture mikroorganizama i stanične kulture, uključivo i one dobivene iz rekombinantne DNK ili hibridacijskim tehnikama

c) ekstrakcije iz tkiva biološkog porijekla

d) umnožavanje živih agensa u embrijima ili životinjama

Biološki lijekovi proizvedeni ovim proizvodnim postupcima uključuju:

cjepiva, imune serume, antigene, hormone, citokine, enzime i druge proizvode pripravljene fermentacijom, uključujući monoklonska antitijela i proizvode dobivene iz rDNK.

(Ovaj dodatak se ne treba nužno u cijelosti primijeniti na proizvode iz grupe a)).

Napomena: U ovim uputama su predloženi opći zahtjevi za proizvodne prostore i laboratorije kontrole kvalitete prema prijedlogu Svjetske zdravstvene organizacije.

Predložene upute ne daju detaljne zahtjeve za specifične grupe bioloških lijekova te je zbog toga važno služiti se i drugim uputama koje je izdalo stručno tijelo (Comittee for Proprietary Medicinal Products – CPMP) Europske medicinske agencije, kao što su npr. upute o proizvodima pripravljenim tehnologijom rekombinantne DNK (»Pravila o lijekovima u Europskoj uniji«, Volumen III, engl. »The rules governing medicinal product in the European Community«, Volume III).

Načela

U proizvodnji bioloških lijekova postoje određeni specifični zahtjevi koji proizlaze iz prirode proizvoda i proizvodnih postupaka. Zbog načina na koji se biološki lijekovi proizvode, kontroliraju i primjenjuju, nužne su posebne mjere opreza.

Za razliku od klasičnih lijekova koji se opetovano proizvode i kontroliraju koristeći kemijske i fizikalne metode visokog stupnja konzistentnosti, proizvodnja bioloških lijekova obuhvaća biološke procese i materijale, kao što su kultivacija stanica ili ekstrakcija materijala iz živih organizama. Za razliku od klasičnih lijekova koji se reproduciraju koristeći kemijske i fizikalne metode visokog stupnja pouzdanosti, proizvodnja bioloških lijekova obuhvaća biološke procese i materijale, kao što su kultivacija stanica ili ekstrakcija materijala iz živih organizama. Ovi biološki postupci pokazuju sebi svojstvenu varijabilnost, tako da je raspon i narav nus-proizvoda raznolika. Štoviše, sirovine upotrijebljene za postupke kultivacije predstavljaju dobre supstrate za rast mikrobnih kontaminanata.

Kontrola bioloških lijekova obično obuhvaća biološke analitičke tehnike kod kojih postoji veća varijabilnost nego kod fizikalno-kemijskih metoda testiranja, pa stoga posebno značenje ima kontrola tijekom proizvodnog postupka (procesna kontrola) bioloških lijekova.

Osoblje

1. Osoblje (uključujući i one uključene u postupke čišćenja, održavanja ili kontrolu kvalitete) u proizvodnji bioloških medicinskih proizvoda mora proći dodatnu obuku specifičnu za njihov posao i proizvode koje proizvode. Osoblje, također, mora proći obuku o higijenskim navikama i mikrobiologiji.

2. Osobe odgovorne za proizvodnju i kontrolu kvalitete trebaju imati obrazovanje iz relevantnih znanstvenih disciplina kao što su bakteriologija, biologija, biometrija, kemija, medicina, farmacija, farmakologija, virologija, imunologija i veterina te zadovoljavajuće praktično iskustvo što će im omogućiti rukovođenje zadanim procesom.

3. Potrebno je voditi računa o imunološkom statusu osoblja zbog sigurnosti proizvoda. Svi uključeni u proizvodnju, održavanje, ispitivanja i njegu životinja (uključivo i inspektori) trebaju biti cijepljeni, gdje je to potrebno, odgovarajućim specifičnim cjepivom i podvrgnuti redovitim zdravstvenim pregledima. Uz uvijek prisutnu mogućnost izloženosti osoblja infektivnim agensima, jakim toksinima ili alergenima, potrebno je izbjegavati i rizik kontaminacije proizvedene serije proizvoda infektivnim agensima. Posjetiteljima treba biti zabranjen ulaz u proizvodni prostor.

4. Kod bilo kakvih promjena imunološkog statusa zaposlenih koje bi mogle štetno utjecati na kvalitetu proizvoda, treba zabraniti njihov rad u proizvodnom prostoru. U pogonima za proizvodnju BCG cjepiva i tuberkulinskih proizvoda dozvoljen je rad samo onim zaposlenicima koje se brižljivo prati redovitim provjerama imunološkog statusa ili RTG-om pluća.

5. Tijekom jednoga radnog dana osoblje ne smije prelaziti iz prostora gdje se radi sa živim mikroorganizmima ili životinjama u prostorije gdje se radi na drugim proizvodima ili s drugim mikroorganizmima. Kada je takav prolaz neizbježan, osoblje u takvoj proizvodnji treba primjenjivati jasno definirane mjere dekontaminacije, uključujući promjenu odjeće i obuće te, gdje je potrebno, tuširanje.

Prostori i oprema

6. Proizvod i proizvodni postupak određuju stupanj motrenja okoliša u odnosu na partikularnu i mikrobiološku kontaminaciju, uzimajući u obzir razinu kontaminacije sirovina i rizik koji postoji za gotovi proizvod.

7. Zbog rizika unakrsne kontaminacije među biološkim lijekovima, a posebno u stupnjevima proizvodnih postupaka kod kojih se rabe živi organizmi potrebno je primijeniti dodatne mjere predostrožnosti, kao što su upotreba strogo namjenskih proizvodnih prostora i opreme, provoditi kampanjsku proizvodnju te upotrebljavati zatvorene sustave.

Svojstva (priroda) proizvoda kao i upotrijebljena oprema odrediti će stupanj potrebne segregacije (odvajanja) da bi se izbjegla unakrsna kontaminacija.

8. Za proizvodnju BCG cjepiva i rukovanje živim organizmima koji služe u proizvodnji tuberkulinskih proizvoda, treba koristiti zasebne namjenske prostore.

9. Prilikom rada s Bacillus anthracis, Clostridium botulinum i Clostridium tetani treba strogo namjenski koristiti zasebne prostore dok se ne provede inaktivacija.

10. Odjednom se smije u povremenoj (kampanjskoj) proizvodnji obrađivati samo jedan sporogeni mikroorganizam uz uvjet da su proizvodni prostori namijenjeni za proizvodnju te grupe spojeva. Kampanjska proizvodnja je prihvatljiva za druge sporogene mikroorganizme uz uvjet da su proizvodni prostori namijenjeni za proizvodnju te grupe spojeva i da se istovremeno ne proizvodi više od jedne vrste proizvoda.

11. Simultana (istovremena) proizvodnja monoklonskih antitijela i proizvoda pripravljenih tehnikama rekombinantne DNK je moguća u istom prostoru uz uporabu sustava zatvorenih biofermentora.

12. Procesi obrade nakon žetvi mogu se provoditi simultano (istovremeno) u istom proizvodnom prostoru uz odgovarajuće mjere sprečavanja unakrsne kontaminacije. Takva paralelna obrada za mrtva cjepiva i toksoide može se provoditi samo nakon inaktivacije kulture ili nakon detoksikacije.

13. U proizvodnji sterilnih proizvoda treba rabiti proizvodne prostore koji su u nadtlaku u odnosu na okruženje. Za rad gdje postoji mogućnost izloženosti patogenim mikroorganizmima potreban je posebno uređeni prostor u podtlaku zbog zadržavanja patogena u ograničenom prostoru. Tamo gdje se obavlja obrada patogena u prostoru ili sigurnosnom kabinetu uz negativni tlak zraka (podtlak) okruženje mora biti sterilna zona u nadtlaku (pozitivan tlak zraka).

14. Filtracijske jedinice za zrak trebaju biti namjenske za određeni proizvodni prostor, a recirkulacija zraka ne smije uključivati prostore gdje se rukuje sa živim patogenim organizmima.

15. Raspored i dizajn proizvodnih prostora te oprema trebaju omogućiti efikasno čišćenje i dekontaminaciju (npr. kađenje dimom, engl. fumigation). Primjerenost postupaka čišćenja i dekontaminacije treba validirati.

16. Kod rukovanja živim organizmima treba koristiti opremu koja osigurava da kulture ostaju u čistom stanju i da se ne kontaminiraju iz vanjskog izvora za vrijeme obrade.

17. Cjevovodi, ventili i filteri za odzračivanje moraju biti tako izvedeni da se lako čiste i steriliziraju. Upotrebu sustava »čišćenje na mjestu« i »sterilizacija na mjestu« treba poticati. Ventili na posudama za fermentaciju moraju biti takvi da se mogu u cijelosti sterilizirati parom. Filteri na otvorima za zrak moraju biti hidrofobni i validirani za predviđeni vijek trajanja.

18. Primarno zadržavanje treba biti dizajnirano i testirano kako bi se pokazalo da ne postoji rizik od curenja.

19. Ispirci (tekućine) koji mogu sadržavati patogene mikroorganizme trebaju se efikasno dekontaminirati.

20. Zbog varijabilnosti bioloških proizvoda ili procesa, tijekom procesa proizvodnje potrebno je, dodavati, što znači mjeriti ili vagati neke dodatke ili sastojke (npr. pufere). U tom slučaju, male zalihe ovih supstancija mogu se držati u proizvodnom prostoru.

Prostori za životinje i njega životinja

21. Životinje se koriste u proizvodnji mnogih bioloških preparata kao npr. cjepivo protiv dječje paralize (majmuni), zmijski protuotrovi (konji i koze), cjepivo protiv bjesnoće (kunići, miševi i hrčci) i serumski gonadotropin (konji). Uz to, životinje se mogu koristiti i u kontroli kvalitete većine seruma i cjepiva, kao npr. cjepiva protiv hripavca (miševi), BCG cjepiva (zamorci), kod određivanja pirogenosti (kunići).

22. Opći zahtjevi za prostore za držanje životinja, njegu i karantenu su postavljeni u direktivi 86/609/EEC, odnosno 2003/65/EC. Prostori za držanje životinja koje se rabe u proizvodnji i kontroli bioloških proizvoda trebaju biti odvojeni od proizvodnih prostora i prostora kontrole kvalitete. Zdravstveno stanje životinja od kojih se dobivaju neke od ulaznih sirovina te životinja koje se rabe za kontrolu kvalitete i testiranje neškodljivosti treba pratiti i zapisivati. Za osobe zaposlene na odjelima za životinje mora se osigurati posebna odjeća i svlačionice. Tamo gdje se u proizvodnji ili kontroli kvalitete bioloških preparata koriste majmuni potrebno je poštivati važeće Zahtjeve Svjetske zdravstvene organizacije za biološke supstancije br. 7.

Dokumentacija

23. Specifikacije za ulazne sirovine trebaju sadržavati i dodatne detalje o njihovom podrijetlu, izvoru, metodi obrade i kontrolama koje su izvršene, naročito o mikrobiološkoj kontroli, čime se osigurava da su sirovine prikladne za uporabu.

24. Zahtjevi (specifikacije) se rutinski traže za međuproizvode i biološke lijekove u bulku.

Proizvodnja

Ulazni materijali

25. Izvor, porijeklo i prikladnost sirovina moraju biti jasno definirani. U slučaju da potrebna testiranja traju dugo vrijeme, moguće je upotrijebiti sirovine prije završenih testiranja. U takvim slučajevima zadovoljavajući rezultati ispitivanja ulaznih sirovina uvjet su za puštanje gotovog lijeka u promet.

26. Kada je sterilizacija sirovina potrebna, treba je provesti, ako je moguće, toplinom. Ako je potrebno, mogu se primijeniti i druge odgovarajuće metode za inaktivaciju bioloških materijala (npr. zračenje).

Sustav cjepnog soja i stanične banke

27. Da bi se spriječila neželjena promjena svojstava, koja može nastati zbog opetovanih subkultivacija ili višestrukih umnažanja generacija, proizvodnja bioloških lijekova kultivacijom mikroorganizama, umnažanjem u kulturi stanica, embrijima ili životinjama treba biti utemeljena na sustavu matične (engl. master) i radne serije cjepnog soja i/ili stanične banke.

28. Broj generacija (podvostručenjem, pasažama) između radne serije cjepnog soja ili stanične banke i gotovog proizvoda mora biti sukladan s podacima u registracijskoj dokumentaciji proizvoda. Povećanje obujma proizvodnje ne smije mijenjati ovaj temeljni odnos.

29. Serije cjepnog soja i stanične banke moraju biti adekvatno karakterizirane i testirane na onečišćenja. Njihova podesnost za uporabu treba biti dokazana postojanošću svojstava i kvalitetom proizvoda u serijama proizvedenim u nizu. Serije cjepnih sojeva i stanične banke treba pripraviti, pohraniti i upotrebljavati tako da se rizik od kontaminacije ili promjene u soju/stanicama svedu na najmanju moguću mjeru.

30. Seriju cjepnog soja i staničnu banku treba pripravljati u kontroliranom okolišu da bi se cjepni soj i stanična banka te osoblje, ako je primjenjivo, zaštitili. Za vrijeme postupka priprave serije cjepnog soja i stanične banke ista osoba ne smije simultano (istovremeno) rukovati u istom prostoru nijednim drugim živim ili infektivnim materijalom (npr. virus, stanične linije ili stanične vrste).

31. Stabilnost i obnavljanje serija cjepnih sojeva i banki treba dokumentirati. Spremnici za pohranu moraju biti hermetički zatvoreni, jasno obilježeni i pohranjeni pri odgovarajućoj temperaturi. Evidencija o njihovoj upotrebi se mora vrlo precizno voditi. Temperatura pohrane mora se kontinuirano ispisivati za ledenice i odgovarajuće pratiti za tekući dušik. Svako odstupanje od postavljenih temperaturnih granica i svako poduzeto korektivno djelovanje se mora zabilježiti.

32. Samo osoblje s dozvolom može rukovati materijalom i to pod nadzorom odgovorne osobe. Pristup pohranjenom materijalu treba biti kontroliran. Različite serije cjepnih sojeva i staničnih banki treba pohranjivati tako da se izbjegne zbrka ili unakrsna kontaminacija. Poželjno je serije cjepnog soja i stanične banke pohranjivati razdijeljene u manje količina na različitim mjestima kako bi se smanjio rizik od kompletnog gubitka.

33. Svi spremnici matične (engl. master) ili radnih staničnih banki i serije cjepnih sojeva trebaju biti pohranjeni na identičan način. Kada ih se jednom ukloni iz pohrane (skladišta) spremnici se ne smiju vraćati natrag.

Princip rada

34. Potrebno je pokazati da hranjiva podloga posjeduje svojstva koja omogućuju rast mikroorganizama i/ili stanica (engl. growth promotion).

35. Dodavanje sirovina ili kultura u fermentor ili druge posude i uzorkovanje treba provoditi pri pažljivo kontroliranim uvjetima kako bi se osiguralo da ne dođe do kontaminacije. Kada se dodaju materijali ili kada se uzorkuje, treba voditi računa o tome da su posude točno spojene.

36. Centrifugiranje i miješanje proizvoda može prouzrokovati stvaranje aerosola te stoga treba te postupke provoditi u ograničenom nepropusnom prostoru da se spriječi prijenos živih mikroorganizama.

37. Ako je moguće, podloge treba sterilizirati in situ. Gdje god je to moguće, za rutinsko dodavanje plinova, podloga, kiselina ili lužina, sredstava za uklanjanje pjene, itd. u fermentore, treba koristiti filtere za sterilizaciju ugrađene u proizvodni sustav (engl. in line).

38. Validacija svakoga potrebnog uklanjanja virusa ili provedene inaktivacije se mora pažljivo razmotriti (vidi CPMP upute, Comittee for Proprietary Medicinal Products).

39. Kada se postupak inaktivacije ili uklanjanja virusa obavlja tijekom proizvodnje, treba poduzeti mjere kako bi se izbjegao rizik unakrsne kontaminacije između obrađenih i neobrađenih proizvoda.

40. Vrlo različita oprema može se upotrebljavati kod kromatografskih postupaka. Preporuča se opremu koristiti namjenski za purifikaciji jednog proizvoda, a između pojedinih serija kromatografsku opremu treba sterilizirati ili sanitirati. Uporabu iste opreme u različitim fazama proizvodnje treba izbjegavati. Kriteriji prihvatljivosti, rok valjanosti i metode sanitizacije ili sterilizacije kolona trebaju biti definirani.

Kontrola kvalitete

41. Procesna kontrola ima posebno važnu ulogu u osiguravanju konzistentnosti kvalitete bioloških lijekova. One postupke kontrole koji su bitni za kvalitetu (npr. uklanjanje virusa), a ne mogu se izvesti na gotovom proizvodu, treba provesti u odgovarajućem stupnju proizvodnog postupka.

42. Potrebno je zadržati dovoljnu količinu uzorka međuproizvoda pri odgovarajućim uvjetima čuvanja kako bi bilo moguće ponavljanje ili potvrda rezultata kontrole za seriju proizvoda.

43. Potrebno je trajno praćenje nekih proizvodnih postupka, npr. praćenje procesa fermentacije. Ti podaci trebaju sačinjavati dio proizvodne dokumentacije svake serije proizvoda.

44. Kada se rabi kontinuirana kultura, posebno treba paziti na zahtjeve kontrole kvalitete koji su određeni vrstom proizvodnog postupka.