 |
 |
|
PRAVILNIK O DOBROJ PROIZVOĐAČKOJ PRAKSI ZA LIJEKOVE
PROIZVODNJA STERILNIH LIJEKOVA
Načela
Proizvodnja sterilnih proizvoda podliježe posebnim zahtjevima kako bi se rizik
od mikrobiološke kontaminacije, kao i kontaminacije česticama i pirogenima,
smanjio na najmanju moguću mjeru. Mnogo toga ovisi o znanju, obrazovanju i
stavu osoblja koje radi u toj proizvodnji. Osiguranje kvalitete je naročito
važno, a u ovoj se vrsti proizvodnje moraju striktno slijediti pažljivo
utvrđeni i validirani proizvodni postupci i procesi. Završne faze procesa ili
ispitivanje gotovog proizvoda ne smije biti dostatno za sterilnost ili druge
aspekte kvalitete.
Napomena:
Ova uputa ne utvrđuje detaljne metode za određivanje mikrobiološke čistoće
zraka, površina, itd., odnosno njihove kontaminacije česticama. Trebaju se
konzultirati drugi dokumenti, kao što su standardi EN/ISO.
Općenito
1. Proizvodnja sterilnih proizvoda treba se odvijati u čistim prostorima u
koje osoblje i/ili oprema i materijali ulaze kroz tampon zone. U čistom
prostoru mora se održavati odgovarajuća razina čistoće, a zrak treba prolaziti
kroz filtre odgovarajuće djelotvornosti.
2. Priprema komponenata, priprema proizvoda i doziranje obavljaju se u
odvojenim prostorijama unutar čistog prostora.
Proizvodne operacije dijele se u dvije kategorije; prva kada se proizvod
sterilizira na kraju proizvodne operacije i druga kada se određene faze ili
cijeli proizvodni proces odvijaju na aseptičan način.
3. Čisti prostori za proizvodnju sterilnih proizvoda klasificirani su prema
traženim svojstvima okoliša. Svaka proizvodna operacija zahtijeva prikladnu
razinu čistoće okoliša tijekom rada kako bi se rizik od mikrobiološke
kontaminacije ili kontaminacije česticama proizvoda ili materijala kojima se
rukuje sveo na najmanju moguću mjeru.
Kako bi se zadovoljili uvjeti statusa »u radu«, ovi prostori moraju biti
izvedeni tako da se postigne određena specificirana razina čistoće zraka »u
mirovanju«. Faza »u mirovanju« je faza u kojoj je uređaj instaliran i radi,
zajedno s proizvodnom opremom, ali bez prisustva osoblja. Faza »u radu« je
faza u kojoj uređaj radi u skladu s definiranim načinom rada i uz prisustvo
određenog broja radnika.
Obje faze trebaju se definirati za svaki čisti prostor ili niz čistih
prostora.
U proizvodnji sterilnih lijekova razlikujemo 4 klase čistoće.
Klasa A: Lokalna zona za proizvodne operacije visokog rizika, npr. doziranje,
spremnici za čepove, otvorene ampule i bočice, aseptički povezane. Obično
takve uvjete osigurava kabina za laminarni protok zraka. Sustavi za laminarni
protok zraka trebaju osigurati homogenu brzinu zraka u rasponu od 0,36 do 0,54
m/s (procijenjena vrijednost).
Održavanje laminarnosti treba dokazati i validirati.
Protok zraka u jednom smjeru i manja brzina zraka mogu se koristiti u
zatvorenim izolatorima i kutijama s rukavicama (»glove boxes«).
Klasa B: Za aseptičku pripremu i doziranje; to je pozadina za zonu klase A.
Klasa C i D: Čisti prostori za manje kritične faze u proizvodnji sterilnih
proizvoda.
Klasifikacija čestica u zraku za ove klase čistoće dana je u sljedećoj
tablici.
Napomene:
(a) Mjerenje čestica koje se temelji na upotrebi posebnog brojača čestica u
zraku kako bi se izmjerila koncentracija čestica određene veličine koje su
jednake ili veće od navedenog praga. Sustav za kontinuirano mjerenje treba se
koristiti za praćenje koncentracije čestica u zoni klase A, a preporučuje se
za područja koja okružuju prostore klase B.
Za rutinsko testiranje, ukupni volumen uzorka ne smije biti manji od 1 m3 za
prostore klase A i B, a poželjno također i klase C.
(b) Broj čestica dan u tablici za stanje »u mirovanju« mora se postići nakon
kratkog perioda »čišćenja« u trajanju od 15 do 20 minuta (procijenjena
vrijednost) bez prisutnog osoblja i nakon završetka operacija. Broj čestica za
klasu A »u radu« dan u tablici treba se održavati u zoni koja neposredno
okružuje proizvod uvijek kad su proizvod ili otvoreni spremnik izloženi
okolišu. Prihvaća se da nije uvijek moguće dokazati sukladnost sa standardima
za broj čestica na mjestu doziranja dok je doziranje u tijeku zbog stvaranja
čestica ili kapljica samog proizvoda.
(c) Kako bi se postigla klasa B, C i D, broj izmjena zraka treba biti u vezi s
veličinom prostorije te s opremom i osobljem koji se nalaze u prostoriji.
Sustav zraka treba imati odgovarajuće završne filtre, kao što su filtri HEPA
za klase A, B i C.
(d) Procjene dane za maksimalni dozvoljeni broj čestica za uvjete »u radu« i
»u mirovanju« približno odgovaraju klasama čistoće u EN/ISO 14644-1 za
veličinu čestica od 0,5 m.
(e) Očekuje se da u tim prostorima uopće nema čestica većih od ili jednakih
5m. Buduće da je nemoguće dokazati odsustvo čestica na razini statističkog
značaja, granice su postavljene na 1 čestica / m3. Tijekom kvalifikacije
čistog prostora treba se dokazati da se prostori mogu održavati u definiranim
granicama.
(f) Zahtjevi i granice ovise o prirodi operacija koje se izvode.
Ostala svojstva, kao što su temperatura i relativna vlaga, ovise o proizvodu i
prirodi operacija koje se izvode. Ti parametri ne trebaju interferirati s
definiranim standardima čistoće.
Primjeri operacija koje se moraju izvoditi u prostorima raznih klasa čistoće
dani su u tablici dolje (vidi također točku 11. i 12.)
4. Prostori se trebaju pratiti tijekom rada kako bi se kontrolirao broj
čestica za različite klase čistoće.
5. U slučaju aseptičnih operacija, praćenje treba biti učestalo i trebaju se
koristiti metode kao što su taložne ploče te volumetrijsko uzorkovanje zraka i
površina (npr. brisevi i kontaktne ploče). Metode uzorkovanja koje se koriste
pri radu ne smiju interferirati sa zaštitom zone. Rezultati monitoringa
trebaju se razmotriti prilikom pregleda proizvodne dokumentacije radi
donošenja odluke o kvaliteti gotovog proizvoda. Površine i osoblje trebaju se
pratiti nakon kritičnih operacija.
Dodatno mikrobiološko praćenje potrebno je obaviti i kad se ne izvode
proizvodne operacije, npr. nakon validacije sustava, čišćenja i sanitacije.
Preporučene granice mikrobiološkog praćenja čistih prostora za vrijeme
proizvodnih operacija:
Napomene:
(a) Prosječne vrijednosti.
(b) Pojedinačne taložne ploče mogu biti izložene manje od 4 sata.
6. Za rezultate praćenja čestica i mikrobiološke čistoće trebaju se postaviti
prikladne granice upozorenja i akcije. Ako se te granice prijeđu, u
proizvodnim se postupcima trebaju propisati korektivne akcije.
Tehnologija izolatora
7. Korištenje tehnologije izolatora kako bi se ljudske intervencije u
proizvodnim područjima svele na najmanju moguću mjeru može dovesti do
značajnog smanjenja rizika od mikrobiološke kontaminacije aseptički
proizvedenih proizvoda iz okoliša. Postoji mnogo mogućih izvedbi izolatora i
uređaja za transfer. Izolator i pozadinski okoliš trebaju biti izvedeni tako
da se u odgovarajućim zonama može postići tražena kvaliteta zraka. Izolatori
su izrađeni od različitih materijala koji su više ili manje skloni kvarovima
ili propuštanju. Uređaji za prijenos kreću se od izvedbi s jednim ili
dvostrukim vratima do potpuno zatvorenih sustava s mehanizmima za izolaciju.
Prijenos materijala u jedinicu i iz nje jedan je od najvećih potencijalnih
izvora kontaminacije. Općenito je područje unutar izolatora lokalna zona za
manipulacije visokog rizika, iako se priznaje da laminarni protok zraka možda
ne postoji u radnoj zoni svih takvih uređaja.
Klasifikacija zraka potrebna za pozadinski okoliš ovisi o izvedbi izolatora i
njegovoj primjeni. Treba se kontrolirati, a za aseptičku proizvodnju treba
biti najmanje klase D.
8. Izolatori se trebaju uvesti tek nakon prikladne validacije. Validacija
treba uzeti u obzir sve kritične faktore tehnologije izolatora, na primjer
kvalitetu zraka unutar i van (pozadina) izolatora, sanitizaciju izolatora,
proces prijenosa i integritet izolatora.
9. Praćenje se vrši rutinski i uključuje često testiranje propuštanja
izolatora i dijela s rukavicama.
»Blow/fill/seal« tehnologija
10. Elementi za »blow/fill/seal« su namjenski strojevi u kojima se, u jednoj
kontinuiranoj operaciji, iz termoplastičnog granulata formiraju, pune i
zatvaraju spremnici. Sve to radi jedan automatski stroj. »Blow/fill/seal«
oprema koja se koristi u aseptičkoj proizvodnji i koja je opremljena
učinkovitim zračnim tušem za klasu A može se instalirati u okolišu najmanje
klase C, pod uvjetom da se koristi odjeća za klasu B. U okolišu trebaju biti
zadovoljene granice za mikrobiološku kontaminaciju i kontaminaciju česticama
prilikom statusa »u mirovanju« te samo mikrobiološku kontaminaciju prilikom
statusa »u radu«. »Blow/fill/seal« oprema koja se koristi za proizvodnju
proizvoda koji se steriliziraju na kraju treba se instalirati u okolišu
najmanje klase D.
Zbog ove posebne tehnologije naročita se pažnja treba posvetiti barem
sljedećem: izvedbi i kvalifikaciji opreme, validaciji i reproducibilnosti CIP
(»cleaning-in-place«) i SIP (»strilisation-in-place«) sustava, pozadini čistog
prostora u kojem se oprema nalazi, edukaciji i odjeći radnika te
intervencijama u kritičnoj zoni opreme, uključujući aseptičku montažu prije
početka doziranja.
Proizvodi kod kojih se sterilizacija provodi na kraju proizvodnje
11. Priprema komponenata i većine proizvoda prikladnih za filtraciju i
sterilizaciju mora se vršiti u prostoru najmanje klase D radi malog rizika od
kontaminacije mikrobima i česticama. Gdje postoji visok ili neobičan rizik od
mikrobne kontaminacije proizvoda (na primjer, zato što proizvod aktivno
podržava mikrobni rast ili mora proći dosta vremena prije sterilizacije ili se
nužno obrađuje uglavnom u otvorenim reaktorima), tada se priprema mora vršiti
u prostoru klase čistoće C.
Doziranje proizvoda za završnu sterilizaciju mora se vršiti u prostoru
najmanje klase čistoće C.
Gdje postoji neobičan rizik od kontaminacije proizvoda iz okoliša, na primjer,
zato što doziranje teče sporo ili se koriste spremnici sa širokim grlom ili su
ti spremnici izloženi okolišu nekoliko sekundi prije zatvaranja, doziranje se
treba vršiti u zoni klase A s pozadinom najmanje klase C. Priprema i doziranje
masti, krema, suspenzija i emulzija obično se treba vršiti u prostoru klase C
prije završne sterilizacije.
Aseptička proizvodnja
12. Nakon pranja komponente se trebaju držati u prostoru najmanje klase D.
Rukovanje sterilnim polaznim materijalima i komponentama, osim ako kasnije u
procesu nisu podvrgnuti sterilizaciji ili filtraciji kroz filtar koji zadržava
mikroorganizme, mora se vršiti u okolišu klase A s pozadinom klase B.
Priprema otopina koje se moraju sterilno filtrirati tijekom procesa mora se
izvršiti u okolišu klase C; ako se ne filtriraju, priprema materijala i
proizvoda mora se izvršiti u okolišu klase A s pozadinom klase B.
Rukovanje i doziranje aseptički pripremljenih proizvoda treba se vršiti u
okolišu klase A s pozadinom klase B.
Prije završetka čepljenja, prijenos djelomično zatvorenih spremnika, koji se
koriste u liofilizaciji, treba se vršiti bilo u okolišu klase A s pozadinom
klase B ili u zatvorenim prijenosnim tacnama u okolišu klase B.
Priprema i doziranje sterilnih masti, krema, suspenzija i emulzija treba se
vršiti u okolišu klase A s pozadinom klase B, kad je proizvod izložen okolišu
i kad nije filtriran naknadno.
Osoblje
13. U prostorima za sterilnu proizvodnju treba se zadržavati najmanji mogući
broj potrebnih osoba, što je osobito važno kod aseptične proizvodnje.
Inspekcije i kontrole potrebno je provoditi izvana kad je to moguće.
14. Sve osobe zaposlene u takvim prostorijama (uključujući osobe koje rade na
čišćenju i održavanju) moraju imati naobrazbu u disciplinama koje se odnose na
pravilnu proizvodnju sterilnih proizvoda, pored obuke o higijeni i osnovama iz
mikrobiologije. Vanjsko osoblje koje nema tu naobrazbu (npr. izvođače radova
ili održavanja) treba posebno kontrolirati.
15. Osobama zaduženim za pripravu materijala iz životinjskog tkiva ili kultura
mikroorganizama različitih od onih u proizvodnji nije dozvoljen ulazak u
prostor u kojem se proizvodi sterilni proizvod osim ako se ne slijede strogi i
jasno definirani postupci za ulazak.
16. Nužni su visoki standardi osobne higijene i čistoće. Osobe zaposlene u
proizvodnji sterilnih proizvoda moraju prijaviti svaku pojavu koja može
izazvati širenje nenormalnog broja ili vrsta zagađivača; poželjni su
periodični zdravstveni pregledi. Imenovana kompetentna osoba donosi odluku o
mjerama koje se moraju poduzeti u slučaju osoba koje mogu predstavljati
mikrobiološku opasnost.
17. Za presvlačenje i pranje postoji pisana uputa čiji je cilj svesti
kontaminaciju odjeće za čiste prostore ili unošenje zagađivača u čiste
prostore na najmanju moguću mjeru.
18. U čistim prostorima nije dozvoljeno nošenje ručnih satova, dekorativne
kozmetike i nakita.
19. Vrsta i kvaliteta odjeće trebaju odgovarati proizvodnom procesu i klasi
čistoće na radnom mjestu. Odjeća se mora nositi tako da se proizvod zaštiti od
kontaminacije.
Opis odjeće potreban za svaku klasu čistoće zraka:
Klasa D: potrebno je pokriti kosu i bradu. Potrebna je uobičajena zaštitna
odjeća, a na nogama odgovarajuća obuća ili nazuvci. U svrhu sprječavanja
kontaminacije izvana potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere.
Klasa C: potrebno je pokriti kosu, bradu i brkove. Potrebno je jednodijelno
ili dvodijelno odijelo skupljeno na ručnim zglobovima i s visokim okovratnikom
uz odgovarajuću obuću ili nazuvke, koji skoro uopće ne otpuštaju vlakna ili
čestice.
Klasa A/B: pokrivalo za glavu treba potpuno prekrivati kosu, bradu i brkove i
potrebno je ugurati ga u okovratnik odijela. Radnik mora nositi masku radi
sprječavanja širenja kapljica, treba nositi sterilizirane gumene ili plastične
rukavice koje nisu posute puderom i steriliziranu ili dezinficiranu obuću. Dno
hlača treba ugurati u obuću kao i rukave u rukavice. Zaštitna odjeća ne smije
ispuštati vlakna ili čestice i mora zadržavati čestice koje ispušta tijelo.
20. Vanjska odjeća ne smije se unositi u kabine za presvlačenje koje vode u
prostore klase B i C. U prostoru čistoće A/B potrebno je osigurati čistu
sterilnu (steriliziranu ili primjereno sanitiziranu) odjeću za svakog radnika
i za svaku radnu smjenu. Rukavice treba redovito dezinficirati za vrijeme
rada, a maske i rukavice treba mijenjati barem kod svake radne smjene.
21. Odjeću koja se nosi u čistim prostorima treba prati ili čistiti na takav
način da ne sakupi dodatne čestice zagađivača koje kasnije može ispuštati. Ti
se postupci trebaju provoditi prema pisanim uputama. Preporuča se za ovakvu
robu osigurati odvojenu opremu za pranje. Neprikladno čišćenje odjeće će
oštetiti vlakna i povećavati rizik od rasipanja čestica.
Prostorije
22. Unutar čistih prostora sve izložene površine moraju biti glatke,
nepropusne i neoštećene kako bi se smanjila na minimum opasnost od rasipanja
ili akumuliranja čestica ili mikroorganizama i kako bi bila omogućena
ponovljena primjena sredstava za čišćenje i dezinficijensa.
23. Radi smanjenja gomilanja prašine i radi lakšeg čišćenja ne smije biti
nepristupačnih mjesta i potrebno je smanjiti na minimum broj izbočina, polica,
ormara i opreme. Vrata moraju biti takve izvedbe da za čišćenje nema
nepristupačnih mjesta; iz tog se razloga korištenje kliznih vrata može
pokazati neprikladnim.
24. Spušteni stropovi trebaju biti dobro zabrtvljeni radi sprječavanja širenja
kontaminacije iz prostora iznad njih.
25. Cijevi i provodni kanali i drugi sustavi za energente moraju biti tako
instalirani i zabrtvljeni da ne stvaraju udubljenja, nezatvorene otvore i
površine koje se teško čiste.
26. Sudoperi i odvodi zabranjeni su u prostorima klase A/B koji se koriste za
aseptičnu proizvodnju. U drugim se prostorima između stroja ili sudopera i
odvoda moraju instalirati zračne barijere (»air breaks«). Odvodi u čistim
prostorima niže klase čistoće moraju biti opremljeni preprekama ili vodenim
čepovima (sifonima) kako bi se spriječio povratni tok.
27. Garderobni prostori moraju biti izvedeni kao tampon zone koje osiguravaju
posebne odjeljke za razne faze oblačenja, smanjujući tako na minimum
kontaminaciju zaštitne odjeće česticama i mikrobima. Garderobe trebaju biti
djelotvorno opskrbljene filtriranim zrakom. Zadnja garderobna soba
(prostorija) mora u »mirovanju« biti iste klase čistoće kao i čisti prostor u
koji se iz nje ulazi. Katkada su potrebne odvojene garderobne sobe za ulaz i
izlaz iz čistih prostorija. Uređaji za pranje ruku trebaju biti samo u prvim
(ulaznim) garderobama.
28. Vrata u tampon zoni ne smiju se otvarati istovremeno. Sustav sigurnosnog
zatvaranja ili vizualni i/ili zvučni alarm trebaju sprječavati istovremeno
otvaranje vrata.
29. Filtrirani zrak mora imati pozitivan tlak u odnosu na okolne prostore u
svim radnim uvjetima i mora efikasno ispirati prostor. Susjedne prostorije
različitih klasa čistoće moraju imati razliku tlaka od 10 do 15 paskala
(procijenjena vrijednost). Posebnu pozornost treba obratiti na zaštitu
visoko-rizičnih zona, tj. izravnom okolišu kojem su izloženi proizvodi i čiste
komponente koje dolaze u kontakt s proizvodom. Može biti potrebno modificirati
razne preporuke u svezi opskrbe zrakom i razlikama tlaka kada postane potrebno
da sadrže neke materijale, na primjer patogene, visokotoksične, radioaktivne
ili žive virusne ili bakterijske materijale ili proizvode. Za neke operacije
može biti potrebna dekontaminacija opreme i obrada zraka koji izlazi iz čistih
prostora.
30. Potrebno je dokazati da protok zraka ne predstavlja opasnost od
kontaminacije, npr. potrebno je voditi računa da se prema zoni većeg rizika
putem zraka ne prenesu čestice sa osobe, operacije ili stroja koji generiraju
čestice.
31. Potrebno je osigurati sustav upozorenja za slučaj prekida opskrbe zrakom.
Između prostora u kojima se zahtijeva razlika u tlaku potrebno je montirati
indikatore razlike tlakova. Razlike tlaka treba redovito evidentirati ili
dokumentirati na neki drugi način.
Oprema
32. Transportna traka ne smije prolaziti kroz pregradne zidove između čistog
prostora A ili B i proizvodnog prostora s manjom čistoćom zraka, osim ako se
sama traka kontinuirano ne sterilizira (npr. prolaskom kroz tunel za
sterilizaciju).
33. U mjeri u kojoj je to izvedivo, oprema, priključci i tehničke instalacije
trebaju biti tako izvedeni i instalirani da se radovi, održavanje i popravci
mogu obavljati izvan čistog prostora. Ako se zahtijeva sterilizacija, potrebno
ju je kad god je to moguće provesti nakon potpunog rastavljanja.
34. Kada se održavanje opreme provodi unutar čistog prostora, prije ponovnog
početka proizvodnje prostor treba očistiti, dezinficirati i/ili sterilizirati
kada je prikladno, ako se tokom rada nisu poštivali standardi čistoće i/ili
aseptičnosti.
35. Sustavi za proizvodnju i distribuciju vode trebaju biti dizajnirani,
izvedeni i održavani na način koji osigurava proizvodnju vode odgovarajuće
kvalitete. Ne smiju raditi izvan dizajniranih kapaciteta. Vodu za injekcije
treba proizvesti, skladištiti i distribuirati na način kojim se sprečava rast
mikroorganizama, npr. konstantnim cirkuliranjem na temperaturi iznad 70°C.
36. Sva oprema, uključujući sterilizatore, sustave za dobavu i filtriranje
zraka, zračne ventile i filtre za plinove, sustave za obradu voda uključivši
proizvodnju, skladištenje i distribuciju, podliježe planiranom održavanju i
validaciji. Nakon održavanja i validacije, uporabu treba odobriti.
Sanitacija
37. Sanitacija čistih prostora od posebne je važnosti. Čišćenje treba
provoditi temeljito prema pisanom programu. U slučajevima kada se koriste
dezinficijensi, treba rabiti više vrsta. Potrebno je redovito praćenje u cilju
utvrđivanja razvoja rezistentnih sojeva.
38. Potrebno je kontrolirati dezinficijense i deterdžente na mikrobiološku
kontaminaciju. Razrijeđene, treba ih čuvati u prethodno očišćenim spremnicima
i to samo propisano vrijeme, osim ako nisu sterilizirani. Dezinficijensi i
deterdženti koji se koriste u čistim prostorima klase A i B trebaju biti
sterilizirani prije upotrebe.
39. Korisno je dimiti čiste prostore radi smanjenja mikrobiološke
kontaminacije na nepristupačnim mjestima.
Proizvodnja
40. Tijekom svih proizvodnih faza i onih koje prethode sterilizaciji potrebno
je poduzeti sve mjere opreza radi smanjenja na minimum mogućnosti
kontaminacije.
41. U prostorima gdje se prerađuju drugi lijekovi ne smiju se pripremati ili
puniti proizvodi mikrobiološkog porijekla; međutim cjepiva s mrtvim
mikroorganizmima ili iz bakterijskih ekstrakata mogu se nakon inaktivacije
puniti u istim prostorima kao i drugi sterilni lijekovi.
42. Validacija aseptičke proizvodnje treba uključivati simulacijsko testiranje
korištenjem hranjive podloge (»media fill«). Odabir hranjive podloge vrši se
na osnovi doze i oblika proizvoda te selektivnosti, bistrine, koncentracije i
prikladnosti podloge za sterilizaciju. Simulacijski test treba u najvećoj
mogućoj mjeri imitirati rutinsku aseptičnu proizvodnju te uključiti sve
kritične proizvodne faze. Također treba uzeti u obzir razne intervencije koje
se javljaju tijekom uobičajene proizvodnje kao i najgore slučajeve.
Simulacijski test se vrši kao početna validacija s tri uzastopna
zadovoljavajuća simulacijska testa po smjeni te ponavlja u definiranim
intervalima i nakon značajnih promjena u HVAC sustavu, opremi, procesu ili
broju smjena. Obično se simulacijski testovi ponavljaju dva puta godišnje po
smjeni i procesu. Broj spremnika koji se koristi za »media fill« mora biti
dovoljan za valjanu evaluaciju. U slučaju malih proizvodnih serija, broj
spremnika za »media fill« mora biti najmanje jednak veličini proizvodne
serije. Cilj treba biti odsustvo mikroorganizama, ali je prihvatljiv stupanj
kontaminacije manji od 0,1% s granicom pouzdanosti od 95%. Proizvođač treba
utvrditi granice akcije i upozorenja. Svaka kontaminacija se treba ispitati.
43. Validacija ne smije predstavljati opasnost za proizvodnju.
44. Izvore vode, opremu za obradu voda i obrađenu vodu treba redovito
kontrolirati na kemijsku i biološku kontaminaciju i prema potrebi na prisustvo
endotoksina. Potrebno je voditi evidenciju o rezultatima praćenja i poduzetih
akcija.
45. Unutar čistih prostora, naročito kada je aseptička operacija u tijeku,
potrebno je smanjiti na minimum sve aktivnosti, a kretanje osoblja treba biti
planski i kontrolirano kako bi se izbjeglo povećano rasipanje čestica i
mikroorganizama. Temperatura i vlaga ne smiju biti pretjerano visoke, zbog
vrste odjeće koja se upotrebljava.
46. Mikrobiološka kontaminacija polaznih materijala mora biti minimalna. U
specifikacijama trebaju biti navedeni zahtjevi u svezi mikrobiološke kakvoće,
kada se praćenjem utvrdi takva potreba.
47. U čistim prostorima treba svesti na minimum broj spremnika i materijala
koji otpuštaju vlakna.
48. Gdje je prikladno, trebaju se poduzeti mjere kako bi se kontaminacija
završnog proizvoda česticama svela na minimum.
49. Nakon finalnog čišćenja, s komponentama, spremnicima i opremom treba
rukovati na takav način da ne dođe do ponovne kontaminacije.
50. Razdoblje između pranja, sušenja i sterilizacije komponenata, spremnika i
opreme, kao i između njihove sterilizacije i uporabe treba biti što kraće i
vremenski ograničeno sukladno uvjetima čuvanja.
51. Vrijeme između početka pripreme otopine i njene sterilizacije ili sterilne
filtracije (kroz filtar koji zadržava mikroorganizme), treba biti što je
moguće kraće. Za svaki proizvod treba biti određeno maksimalno dozvoljeno
vrijeme prema sastavu i propisanoj metodi skladištenja.
52. Prije sterilizacije, mora se pratiti mikrobiološka kontaminacija
proizvoda. Neposredno prije sterilizacije treba postojati radni limit za
kontaminaciju vezan uz efikasnost metode koja će se koristiti. Gdje je
prikladno, prate se i pirogeni. Sve otopine, naročito otopine za infuziju
velikog volumena, treba sterilno filtrirati (preko filtra koji zadržava
mikroorganizme), po mogućnosti neposredno prije punjenja.
53. Komponente, spremnike i opremu te bilo koje druge elemente potrebne u
čistim prostorima u kojima je u tijeku sterilna operacija treba sterilizirati
i propustiti u prostor kroz sterilizatore s dvostrukim ulazom montirane u
zidovima, ili primjenom nekoga drugog postupka kojim se postiže isti rezultat
neunošenja kontaminacije. Nezapaljive plinove također treba propustiti kroz
filtre koji zadržavaju mikroorganizme.
54. Djelotvornost svakog novog postupka potrebno je validirati, a postupak
validacije se nakon toga ponavlja u određenim razdobljima na temelju
povijesnih podataka ili nakon značajne promjene u postupku ili u opremi.
Sterilizacija
55. Potrebno je provesti validaciju svih postupaka sterilizacije. Potrebno je
posvetiti posebnu pozornost u slučajevima kada primijenjena metoda
sterilizacije nije opisana u važećoj ediciji Europske farmakopeje, ili kada se
koristi za pripravak koji nije jednostavna vodena ili uljna otopina. U
slučajevima kada je to moguće i izvedivo, sterilizacija toplinom je metoda
izbora. U svakom slučaju, postupak sterilizacije mora biti usklađen s
odobrenjem za stavljanje u promet i proizvodnju.
56. Prije prihvaćanja postupka sterilizacije potrebno je demonstrirati njegovu
podobnost za proizvod i njegovu djelotvornost u postizanju željene sterilnosti
u svakom dijelu svih vrsta procesa sterilizacije i to fizikalnim mjerenjima i
kada je moguće bioindikatorima. Postupak treba ponavljati u određenim
razdobljima, barem jednom godišnje kao i kod svake značajne modifikacije
opreme. Dobiveni se rezultati moraju evidentirati.
57. Kako bi se provela djelotvorna sterilizacija, postupku treba podvrgnuti
cjelokupni materijal, a postupak mora biti takav da osigurava postizanje tog
cilja.
58. Za sve sterilizacijske procese trebaju se utvrditi validirani modeli
punjenja.
59. Za kontrolu sterilizacije biološki se indikatori moraju razmatrati samo
kao dodatna metoda. Moraju se skladištiti i koristiti u skladu s uputama
proizvođača, a njihova kvaliteta se provjerava pozitivnom kontrolom. Međutim
ako se koriste, potrebno je poduzeti stroge mjere opreza radi sprječavanja
mikrobiološke kontaminacije prijenosom s bioloških indikatora.
60. Potrebno je osigurati sustav razlikovanja steriliziranih od
nesteriliziranih proizvoda. Na svakoj košari, pladnju ili nekom drugom nosaču
za proizvode ili komponente treba biti jasno naznačen naziv proizvoda, broj
serije i navod da li je steriliziran ili ne. Mogu se koristiti indikatorske
trake za autoklav da bi se vidjelo da li je serija (ili podserija) podvrgnuta
sterilizaciji, ali isti nisu pouzdani pokazatelji da je serija u stvari
sterilna.
61. Evidencije o sterilizaciji moraju biti raspoložive za svaki ciklus
sterilizacije. Moraju biti odobrene kao dio postupka odobravanja serija za
tržište.
Sterilizacija toplinom
62. Svaki ciklus sterilizacije toplinom treba evidentirati u odgovarajućem
grafikonu »vrijeme/temperatura« s dovoljno velikim mjerilom ili uporabom neke
druge opreme odgovarajuće točnosti i preciznosti. Položaj temperaturnih sondi
za kontrolu i/ili evidenciju temperature treba odrediti tijekom validacije, a
gdje je primjenjivo, provjeriti i s drugom nezavisnom temperaturnom sondom
lociranoj na istoj poziciji.
63. Mogu se koristiti kemijski ili biološki indikatori, ali oni ne smiju
zamijeniti fizičku kontrolu.
64. Potrebno je osigurati dovoljno vremena da cijela količina proizvoda dođe
do tražene temperature prije početka mjerenja perioda sterilizacije. Potrebno
je za svaki proizvod odrediti to vrijeme prije početka mjerenja perioda
sterilizacije.
65. Nakon faze visoke temperature u ciklusu sterilizacije toplinom, potrebno
je poduzeti mjere predostrožnosti kako se sterilizirana roba ne bi
kontaminirala tijekom faze hlađenja. Tekućina ili plin za hlađenje koji dolaze
u kontakt s proizvodom moraju biti sterilizirani, osim u slučajevima kada se
može dokazati da spremnici koji propuštaju neće biti odobreni za tržište.
Vlažna toplina
66. Za praćenje procesa treba koristiti temperaturu i tlak. Uređaj za praćenje
procesa i uređaj za bilježenje temperature trebaju biti nezavisni od
kontrolnog uređaja. Kad se za tu opremu koriste automatski sustavi za kontrolu
i nadzor, oni moraju biti validirani kako bi se osiguralo poštivanje kritičnih
zahtjeva procesa. Pogreške u sustavu i ciklusu treba zabilježiti i sustav i
operater. Vrijednost temperature na indikatoru treba rutinski provjeravati u
odnosu na vrijednosti zabilježene tijekom sterilizacije. Kod sterilizatora
koji imaju odvod na dnu komore, može biti potrebno bilježiti temperaturu na
tom položaju tijekom sterilizacije. Često treba provjeravati propuštanje iz
komore kad je vakuum faza dio procesa.
67. Kada je potrebno sterilizirati proizvode koji nisu u zatvorenim
spremnicima, potrebno ih je zamotati u materijal koji omogućava uklanjanje
zraka i ulaz pare, ali koji istovremeno onemogućava ponovnu kontaminaciju
nakon sterilizacije. Svi dijelovi robe moraju biti određeno vrijeme i pri
određenoj temperaturi u kontaktu sa sredstvom za sterilizaciju.
68. Potrebno je paziti da para korištena za sterilizaciju bude odgovarajuće
kvalitete i da ne sadrži aditive u koncentraciji koja može izazvati
kontaminaciju proizvoda ili opreme.
Suha toplina
69. Proces treba uključivati cirkulaciju zraka unutar komore i održavanje
pozitivnog tlaka radi sprečavanja ulaska nesterilnog zraka. Zrak treba ulaziti
samo preko HEPA filtra. Ako se postupak koristi i za uklanjanje pirogena,
potrebna je provedba ispitivanja opterećenjem endotoksinima (»challenge test«)
kao dio procesa validacije.
Sterilizacija zračenjem
70. Sterilizacija zračenjem koristi se u sterilizaciji proizvoda i materijala
osjetljivih na toplinu. Mnogi lijekovi i određena ambalaža osjetljivi su na
zračenje tako da je ova metoda dozvoljena samo u slučajevima kada je
eksperimentalno potvrđeno da nema štetnog djelovanja na proizvod. UV zračenje
obično nije prihvatljiva metoda sterilizacije.
71. Tijekom sterilizacije potrebno je mjeriti dozu zračenja. U tu svrhu treba
koristiti dozimetre-indikatore koji rade nezavisno od stope doze propisane za
uporabu, a koji kvantitativno mjere dozu koju je proizvod primio. Dozimetre
treba razmjestiti u dovoljnom broju unutar robe i dovoljno blizu da se u
komori uvijek nalazi dozimetar. Kada se koriste plastični dozimetri, moraju se
koristiti unutar vremenskog ograničenja određenog baždarenjem. Absorbanciju
dozimetra treba očitati unutar kratkoga vremenskog razdoblja nakon izlaganja
zračenju.
72. Biološki indikatori mogu se koristiti samo kao dodatna kontrola.
73. Postupak validacije mora osiguravati da su uzete u razmatranje varijacije
u gustoći pakovanja.
74. Postupci za rukovanje materijalom trebaju biti takvi da sprječavaju
zamjene ozračenih i neozračenih materijala. Na svakom pakiranju treba biti
indikator osjetljivosti na zračenje u boji kao dokaz podvrgavanja zračenju.
75. Ukupnu dozu zračenja treba dati tijekom prethodno određenog vremenskog
razdoblja.
Sterilizacija etilen oksidom
76. Ova se metoda upotrebljava samo u slučajevima kada se ne može primijeniti
niti jedna druga metoda. Tijekom validacije treba dokazati da nema štetnog
djelovanja na proizvod i da su uvjeti i vrijeme određeno za otplinjavanje
dovoljni za smanjenje rezidualnog plina i produkata reakcije na određene
granice prihvatljive za tu vrstu proizvoda ili materijala.
77. Nužan je kontakt plina i mikrobnih stanica: potrebno je poduzeti mjere
opreza radi izbjegavanja prisutnosti organizama koji se mogu nalaziti u
materijalima kao što su kristali ili osušeni proteini. Priroda i količina
ambalaže može znatno utjecati na postupak.
78. Prije izlaganja djelovanju plina potrebno je materijale dovesti u
ravnotežu s obzirom na vlagu i temperaturu koja se zahtijeva za postupak.
Vrijeme potrebno za to treba odrediti prema potrebi kako bi se smanjilo na
minimum vrijeme prije sterilizacije.
79. Svaki ciklus sterilizacije treba kontrolirati primjenom odgovarajućih
bioloških indikatora na odgovarajućem broju mjesta raspoređenih unutar robe.
Dobivena informacija čuva se u proizvodnoj dokumentaciji.
80. Kod svakog ciklusa sterilizacije treba evidentirati vrijeme potrebno za
kompletiranje ciklusa, tlak, temperaturu i vlažnost unutar komore,
koncentraciju i ukupnu količinu upotrijebljenog plina. Tlak i temperaturu
treba upisivati u grafikon tijekom cijelog ciklusa. Evidencija predstavlja dio
proizvodne dokumentacije.
81. Nakon sterilizacije, robu treba uskladištiti na određeni način, u
ventiliranim uvjetima kako bi ostatak plina i produkata reakcije spao na
određenu razinu. Postupak treba validirati.
Filtriranje proizvoda koji se ne mogu sterilizirati kada se nalaze u gotovom
pakiranju
82. Sama filtracija ne smatra se dovoljnom ako se proizvod može sterilizirati
kada se nalazi u gotovom pakiranju. Preporučuje se sterilizacija parom. Ako se
proizvod ne može sterilizirati kada se nalazi u gotovom pakiranju, otopine ili
tekućine mogu se filtrirati kroz sterilni filtar s nominalnom veličinom pora
od 0,22 mikrona (ili manjom), ili barem s istim svojstvima zadržavanja
mikroorganizama, i hvatati u prethodno steriliziran spremnik. Takvi filtri
uklanjaju većinu bakterija i plijesni, ali ne uklanjaju sve viruse ili
mikoplazme. Potrebno je razmotriti mogućnost nadopune procesa filtracije s
određenom dozom termičke obrade.
83. Zbog potencijalnih dodatnih rizika koje u sebi nosi metoda filtracije u
usporedbi s ostalim postupcima sterilizacije, preporučljivo je ponoviti
filtraciju neposredno prije punjenja kroz sterilizirani filtar koji zadržava
mikroorganizme. Ovu završnu sterilnu filtraciju treba učiniti što bliže mjestu
punjenja.
84. Ne smiju se koristiti filtri koji ispuštaju vlakna.
85. Integritet steriliziranog filtra mora se provjeriti prije upotrebe i treba
se potvrditi odmah nakon upotrebe prikladnom metodom, kao što je »bubble
point« test, »diffusive flow« test ili »pressure hold« test. Vrijeme potrebno
za filtraciju poznatog volumena bulk otopine i razlika tlaka koja se koristi u
filtru trebaju se odrediti tijekom validacije, a sve značajne razlike tijekom
rutinske proizvodnje trebaju se zabilježiti i ispitati. Rezultati ovih
provjera trebaju se unijeti u proizvodnu dokumentaciju. Integritet kritičnih
filtera za plin i zrak treba se potvrditi nakon upotrebe. Integritet drugih
filtera treba se potvrditi u odgovarajućim vremenskim razmacima.
86. Isti se filter ne bi smio koristiti duže od jednoga radnog dana, osim ako
takva uporaba nije validirana.
87. Filter ne smije utjecati na kvalitetu proizvoda uklanjanjem sastojaka iz
proizvoda ili otpuštanjem supstancija u proizvod.
Finalizacija sterilnih proizvoda
88. Spremnike treba zatvarati odgovarajućom validiranom metodom. Spremnici
koji se zatvaraju fuzijom, npr. staklene ili plastične ampule, trebaju se
podvrgnuti 100%-tnom ispitivanju integriteta. Integritet ostalih vrsta
spremnika treba ispitati primjenom odgovarajućih postupaka.
89. Potrebno je uzeti uzorke spremnika zavarenih pod vakuumom i ispitati na
održavanje vakuuma nakon isteka ranije određenog razdoblja.
90. Spremnike s parenteralnim proizvodima treba pojedinačno pregledavati na
prisustvo stranih čestica i ostale nedostatke. Vizualni pregled provodi se u
odgovarajućim i kontroliranim uvjetima osvjetljenja i pozadine. Radnici koji
obavljaju tu kontrolu moraju proći redovitu kontrolu vida, s naočalama ako ih
nose, a mora im se omogućiti često prekidanje posla. Ako se koriste druge
metode kontrole, proces treba validirati, a svojstva opreme treba kontrolirati
u odgovarajućim intervalima. Rezultati se trebaju zabilježiti.
Kontrola kvalitete
91. Ispitivanje sterilnosti gotovog proizvoda mora se smatrati samo zadnjom u
nizu kontrolnih mjera za osiguranje steriliteta. Metoda ispitivanja
sterilnosti mora se validirati za svaki proizvod.
92. U slučajevima u kojima je postupkom registracije odobren »parametric
release« (»sustav odobravanja proizvoda kojim se osigurava proizvod tražene
kvalitete na osnovi informacija prikupljenih tijekom proizvodnog procesa i na
osnovi sukladnosti sa zahtjevima dobre proizvođačke prakse), posebna pažnja se
treba posvetiti validaciji i praćenju cijelog proizvodnog procesa.
93. Uzorci za ispitivanje steriliteta moraju biti reprezentativni za cijelu
seriju, ali moraju sadržavati uzorke onih dijelova serije za koje se drži da
su najrizičniji s obzirom na kontaminaciju, na primjer:
a) Kod proizvoda punjenih u aseptičkim uvjetima, među uzorcima trebaju biti
spremnici napunjeni na početku i kraju serije, te nakon svakog značajnijeg
prekida rada.
b) Kod proizvoda steriliziranih toplinom u finalnom pakiranju, potrebno je
voditi računa da se uzimaju uzorci iz potencijalno najhladnijeg dijela
sterilizatora.
|
|
|
|
Poslovni forum - One Stop Shop |
|
|
POSEBNA PONUDA ZA PODUZETNIKE
Želite poboljšati svoje poslovanje, povećati prodaju? Imate sve manje kupaca? Slaba je potražnja za vašim uslugama? Opada vam promet i dobit? Svakim danom imate sve manje posla? Provjerite ponudu naših marketing usluga. Izrada web stranica, cijena vrlo povoljna.
Link na pregled ponude - Poslovne usluge za poduzetnike
|
|
|
POSLOVNE INFORMACIJE, SAVJETI I ANALIZE
Potražite sve informacije o poslovanju u Hrvatskoj, pravne, porezne i druge savjete, informacije o internet oglašavanju i marketingu, rezultate istraživanja tržišta, poslovne analize, informacije o kreditima za poduzetnike, poticajima...
Kontaktirajte nas ukoliko su Vam potrebne poslovne informacije
|
|
|
PRIMJERI UGOVORA, POSLOVNIH PLANOVA, IMENICI
Korisni primjeri ugovora, obrasci, primjeri poslovnih planova, imenici za direktni marketing, usluga sastavljanja imenika i baza podataka po Vašim potrebama, pretraživanje baza podataka, trgovačko zastupanje i posredovanje...
Informirajte se o našim uslugama - Isplati se!
|
|
Istraživanje tržišta
Poslovni izvještaji
Internet marketing
Izrada web stranica
Izrada CMS stranica
Hosting i domene
Imenici i adresari
Poslovni ugovori
Poslovne usluge
Trgovine i usluge
Poslovna psihologija
Poslovni programi
Oglasi i obavijesti
Korisni linkovi
Besplatne stvari
Poslovni forum
Primjeri ugovora
Poslovne ponude
| |
|
IZRADA WEB STRANICA
Imati dobre web stranice danas je gotovo neizbježno za bilo koju tvrtku ili organizaciju koja želi biti prisutna na tržištu. Evo nekoliko razloga zašto bi tvrtka trebala imati web stranice:
Dostupnost 24/7: Web stranice su dostupne 24 sata dnevno, 7 dana u tjednu, što omogućuje kupcima da se informiraju o proizvodima i uslugama tvrtke u bilo koje vrijeme.
Povećanje vidljivosti: Web stranice mogu pomoći tvrtkama da budu vidljivije na internetu, što može povećati broj posjetitelja i potencijalnih kupaca.
Predstavljanje tvrtke: Web stranice omogućuju tvrtkama da predstave svoje proizvode i usluge, povijest tvrtke, misiju i viziju, te da se razlikuju od konkurencije.
Komunikacija s kupcima: Web stranice omogućuju tvrtkama da komuniciraju s kupcima putem e-pošte, chatova, obrazaca za kontakt, društvenih mreža i drugih kanala komunikacije.
Prodaja proizvoda i usluga: Web stranice omogućuju tvrtkama da prodaju svoje proizvode i usluge online, što može biti vrlo profitabilno i prikladno za kupce.
Branding: Web stranice su važan alat za branding tvrtke, jer mogu pomoći u izgradnji prepoznatljivosti brenda, te u stvaranju pozitivne percepcije o tvrtki i njezinim proizvodima i uslugama.
Analitika i praćenje rezultata: Web stranice omogućuju tvrtkama da prate i analiziraju posjetitelje, te da bolje razumiju svoje kupce i poboljšaju svoje marketinške aktivnosti.
Sve u svemu, web stranice su važan alat za tvrtke koje žele biti konkurentne na tržištu, te komunicirati i prodavati svoje proizvode i usluge na najučinkovitiji način.
Link na našu ponudu za izradu web stranica - Provjerite!
|
|
Napomena!
Internet je dostupan milijunima ljudi. Ipak, neke tvrtke još uvijek ne shvaćaju moć Interneta.
Neke tvrtke uopće nemaju internet stranice, a neke imaju tako amaterske i loše
da je to gotovo nevjerojatno.
Priuštite si stvarno kvalitetne stranice. Sada po
prvi puta imate priliku kvalitetno predstaviti svoju tvrtku milijunima ljudi.
Da
li ćete tu priliku iskoristiti, to ovisi samo o Vama.
| CMS - Content Menagment System - Izrada web stranica |
Što je to CMS?
CMS ili Content Menagment System
je izraz za programirane internet stranice što
Vam omogućava da samostalno i jednostavno unosite ili brišete sadržaj sa
svojih internet stranica putem jednostavnog i preglednog administratorskog
sučelja, a što je vrlo bitno, bez ikakvih posebnih predznanja.
Za rad Vam dovoljan je samo Vaš preglednik web stranica (browser), a to je
upravo Vaš Internet Explorer ili neki drugi program koji upravo i sada koristite kada čitate ovaj tekst.
Tekst je moguće unositi direktno ili tako da ga jednostavno kopirate iz
Microsoft Worda ili drugog tekst editora, a formatirate ga onako kako ste
navikli u svom programu za obradu teksta. Kao što pišete stranice u Wordu,
ili Excelu, tako pišete i sadržaj za Vaše web stranice, direktno u Vašem
Control panelu, ili sve napišete u npr. Wordu, a potom to isto kopirate na
svoje stranice. Da ste naručili i "klasičnu" izradu web stranica, svejedno
bi morali pripremiti tekst i fotografije.
Kako bi se upoznali sa CMS aplikacijama pripremili smo Vam veliki broj primjera i pregleda.
Izrada web stranica za tvrtke, obrte i privatne osobe. Kvalitetna izrada web stranica prilagođenih mobilnim uređajima. Privucite korisnike suvremenim web stranicama. Iskoristite priliku! Pregledajte recenzije naših klijenata i uvjerite se zašto smo mi Vaš pravi izbor. Izrada web trgovina. Web shop i besplatne web stranice prilagođene vašem poslovanju. Savjetovanje i podrška. Napredne funkcionalnosti. Vrhunska usluga. Povoljne cijene. SEO Optimizacija. Suvremen dizajn i visoka tehnička kvaliteta izrade internet stranica. Besplatna izrada web stranica u sklopu naših promotivnih akcija. Besplatne stranice za poduzetnike i udruge. Besplatne stranice za obrtnike i male poduzetnike. Izrada web stranica besplatno brzo i povoljno! Izrađujemo web stranice koje vas spajaju s novim poslovnim prilikama, optimizirane za povećanje uspješnosti online poslovanja. Izrađujemo uspješne web stranice i napredna web rješenja kreirana prema vašim zahtjevima. Besplatna izrada web stranica za obrtnike i male poduzetnike.
|
|
Detaljne informacije o izradi CMS internet stranica - Klikni i saznaj! |
|
|
|
|
|
|
| |
| | |
