 |
 |
|
PRAVILNIK O DOBROJ PROIZVOĐAČKOJ PRAKSI ZA LIJEKOVE
DOBRA PROIZVOĐAČKA PRAKSA ZA BIOLOŠKE LIJEKOVE
Uvod
Postupci primijenjeni u proizvodnji bioloških lijekova su kritični faktor u
oblikovanju odgovarajuće propisane kontrole tih proizvoda. Zbog toga se
biološki lijekovi većinom mogu definirati prema proizvodnim postupcima.
Sljedeći proizvodni postupci uključeni su u ovaj dodatak:
a) kulture mikroorganizama, izuzev onih dobivenih tehnikama iz rDNK
b) kulture mikroorganizama i stanične kulture, uključivo i one dobivene iz
rekombinantne DNK ili hibridacijskim tehnikama
c) ekstrakcije iz tkiva biološkog porijekla
d) umnožavanje živih agensa u embrijima ili životinjama
Biološki lijekovi proizvedeni ovim proizvodnim postupcima uključuju:
cjepiva, imune serume, antigene, hormone, citokine, enzime i druge proizvode
pripravljene fermentacijom, uključujući monoklonska antitijela i proizvode
dobivene iz rDNK.
(Ovaj dodatak se ne treba nužno u cijelosti primijeniti na proizvode iz grupe
a)).
Napomena: U ovim uputama su predloženi opći zahtjevi za proizvodne prostore i
laboratorije kontrole kvalitete prema prijedlogu Svjetske zdravstvene
organizacije.
Predložene upute ne daju detaljne zahtjeve za specifične grupe bioloških
lijekova te je zbog toga važno služiti se i drugim uputama koje je izdalo
stručno tijelo (Comittee for Proprietary Medicinal Products – CPMP) Europske
medicinske agencije, kao što su npr. upute o proizvodima pripravljenim
tehnologijom rekombinantne DNK (»Pravila o lijekovima u Europskoj uniji«,
Volumen III, engl. »The rules governing medicinal product in the European
Community«, Volume III).
Načela
U proizvodnji bioloških lijekova postoje određeni specifični zahtjevi koji
proizlaze iz prirode proizvoda i proizvodnih postupaka. Zbog načina na koji se
biološki lijekovi proizvode, kontroliraju i primjenjuju, nužne su posebne
mjere opreza.
Za razliku od klasičnih lijekova koji se opetovano proizvode i kontroliraju
koristeći kemijske i fizikalne metode visokog stupnja konzistentnosti,
proizvodnja bioloških lijekova obuhvaća biološke procese i materijale, kao što
su kultivacija stanica ili ekstrakcija materijala iz živih organizama. Za
razliku od klasičnih lijekova koji se reproduciraju koristeći kemijske i
fizikalne metode visokog stupnja pouzdanosti, proizvodnja bioloških lijekova
obuhvaća biološke procese i materijale, kao što su kultivacija stanica ili
ekstrakcija materijala iz živih organizama. Ovi biološki postupci pokazuju
sebi svojstvenu varijabilnost, tako da je raspon i narav nus-proizvoda
raznolika. Štoviše, sirovine upotrijebljene za postupke kultivacije
predstavljaju dobre supstrate za rast mikrobnih kontaminanata.
Kontrola bioloških lijekova obično obuhvaća biološke analitičke tehnike kod
kojih postoji veća varijabilnost nego kod fizikalno-kemijskih metoda
testiranja, pa stoga posebno značenje ima kontrola tijekom proizvodnog
postupka (procesna kontrola) bioloških lijekova.
Osoblje
1. Osoblje (uključujući i one uključene u postupke čišćenja, održavanja ili
kontrolu kvalitete) u proizvodnji bioloških medicinskih proizvoda mora proći
dodatnu obuku specifičnu za njihov posao i proizvode koje proizvode. Osoblje,
također, mora proći obuku o higijenskim navikama i mikrobiologiji.
2. Osobe odgovorne za proizvodnju i kontrolu kvalitete trebaju imati
obrazovanje iz relevantnih znanstvenih disciplina kao što su bakteriologija,
biologija, biometrija, kemija, medicina, farmacija, farmakologija, virologija,
imunologija i veterina te zadovoljavajuće praktično iskustvo što će im
omogućiti rukovođenje zadanim procesom.
3. Potrebno je voditi računa o imunološkom statusu osoblja zbog sigurnosti
proizvoda. Svi uključeni u proizvodnju, održavanje, ispitivanja i njegu
životinja (uključivo i inspektori) trebaju biti cijepljeni, gdje je to
potrebno, odgovarajućim specifičnim cjepivom i podvrgnuti redovitim
zdravstvenim pregledima. Uz uvijek prisutnu mogućnost izloženosti osoblja
infektivnim agensima, jakim toksinima ili alergenima, potrebno je izbjegavati
i rizik kontaminacije proizvedene serije proizvoda infektivnim agensima.
Posjetiteljima treba biti zabranjen ulaz u proizvodni prostor.
4. Kod bilo kakvih promjena imunološkog statusa zaposlenih koje bi mogle
štetno utjecati na kvalitetu proizvoda, treba zabraniti njihov rad u
proizvodnom prostoru. U pogonima za proizvodnju BCG cjepiva i tuberkulinskih
proizvoda dozvoljen je rad samo onim zaposlenicima koje se brižljivo prati
redovitim provjerama imunološkog statusa ili RTG-om pluća.
5. Tijekom jednoga radnog dana osoblje ne smije prelaziti iz prostora gdje se
radi sa živim mikroorganizmima ili životinjama u prostorije gdje se radi na
drugim proizvodima ili s drugim mikroorganizmima. Kada je takav prolaz
neizbježan, osoblje u takvoj proizvodnji treba primjenjivati jasno definirane
mjere dekontaminacije, uključujući promjenu odjeće i obuće te, gdje je
potrebno, tuširanje.
Prostori i oprema
6. Proizvod i proizvodni postupak određuju stupanj motrenja okoliša u odnosu
na partikularnu i mikrobiološku kontaminaciju, uzimajući u obzir razinu
kontaminacije sirovina i rizik koji postoji za gotovi proizvod.
7. Zbog rizika unakrsne kontaminacije među biološkim lijekovima, a posebno u
stupnjevima proizvodnih postupaka kod kojih se rabe živi organizmi potrebno je
primijeniti dodatne mjere predostrožnosti, kao što su upotreba strogo
namjenskih proizvodnih prostora i opreme, provoditi kampanjsku proizvodnju te
upotrebljavati zatvorene sustave.
Svojstva (priroda) proizvoda kao i upotrijebljena oprema odrediti će stupanj
potrebne segregacije (odvajanja) da bi se izbjegla unakrsna kontaminacija.
8. Za proizvodnju BCG cjepiva i rukovanje živim organizmima koji služe u
proizvodnji tuberkulinskih proizvoda, treba koristiti zasebne namjenske
prostore.
9. Prilikom rada s Bacillus anthracis, Clostridium botulinum i Clostridium
tetani treba strogo namjenski koristiti zasebne prostore dok se ne provede
inaktivacija.
10. Odjednom se smije u povremenoj (kampanjskoj) proizvodnji obrađivati samo
jedan sporogeni mikroorganizam uz uvjet da su proizvodni prostori namijenjeni
za proizvodnju te grupe spojeva. Kampanjska proizvodnja je prihvatljiva za
druge sporogene mikroorganizme uz uvjet da su proizvodni prostori namijenjeni
za proizvodnju te grupe spojeva i da se istovremeno ne proizvodi više od jedne
vrste proizvoda.
11. Simultana (istovremena) proizvodnja monoklonskih antitijela i proizvoda
pripravljenih tehnikama rekombinantne DNK je moguća u istom prostoru uz
uporabu sustava zatvorenih biofermentora.
12. Procesi obrade nakon žetvi mogu se provoditi simultano (istovremeno) u
istom proizvodnom prostoru uz odgovarajuće mjere sprečavanja unakrsne
kontaminacije. Takva paralelna obrada za mrtva cjepiva i toksoide može se
provoditi samo nakon inaktivacije kulture ili nakon detoksikacije.
13. U proizvodnji sterilnih proizvoda treba rabiti proizvodne prostore koji su
u nadtlaku u odnosu na okruženje. Za rad gdje postoji mogućnost izloženosti
patogenim mikroorganizmima potreban je posebno uređeni prostor u podtlaku zbog
zadržavanja patogena u ograničenom prostoru. Tamo gdje se obavlja obrada
patogena u prostoru ili sigurnosnom kabinetu uz negativni tlak zraka (podtlak)
okruženje mora biti sterilna zona u nadtlaku (pozitivan tlak zraka).
14. Filtracijske jedinice za zrak trebaju biti namjenske za određeni
proizvodni prostor, a recirkulacija zraka ne smije uključivati prostore gdje
se rukuje sa živim patogenim organizmima.
15. Raspored i dizajn proizvodnih prostora te oprema trebaju omogućiti
efikasno čišćenje i dekontaminaciju (npr. kađenje dimom, engl. fumigation).
Primjerenost postupaka čišćenja i dekontaminacije treba validirati.
16. Kod rukovanja živim organizmima treba koristiti opremu koja osigurava da
kulture ostaju u čistom stanju i da se ne kontaminiraju iz vanjskog izvora za
vrijeme obrade.
17. Cjevovodi, ventili i filteri za odzračivanje moraju biti tako izvedeni da
se lako čiste i steriliziraju. Upotrebu sustava »čišćenje na mjestu« i
»sterilizacija na mjestu« treba poticati. Ventili na posudama za fermentaciju
moraju biti takvi da se mogu u cijelosti sterilizirati parom. Filteri na
otvorima za zrak moraju biti hidrofobni i validirani za predviđeni vijek
trajanja.
18. Primarno zadržavanje treba biti dizajnirano i testirano kako bi se
pokazalo da ne postoji rizik od curenja.
19. Ispirci (tekućine) koji mogu sadržavati patogene mikroorganizme trebaju se
efikasno dekontaminirati.
20. Zbog varijabilnosti bioloških proizvoda ili procesa, tijekom procesa
proizvodnje potrebno je, dodavati, što znači mjeriti ili vagati neke dodatke
ili sastojke (npr. pufere). U tom slučaju, male zalihe ovih supstancija mogu
se držati u proizvodnom prostoru.
Prostori za životinje i njega životinja
21. Životinje se koriste u proizvodnji mnogih bioloških preparata kao npr.
cjepivo protiv dječje paralize (majmuni), zmijski protuotrovi (konji i koze),
cjepivo protiv bjesnoće (kunići, miševi i hrčci) i serumski gonadotropin
(konji). Uz to, životinje se mogu koristiti i u kontroli kvalitete većine
seruma i cjepiva, kao npr. cjepiva protiv hripavca (miševi), BCG cjepiva
(zamorci), kod određivanja pirogenosti (kunići).
22. Opći zahtjevi za prostore za držanje životinja, njegu i karantenu su
postavljeni u direktivi 86/609/EEC, odnosno 2003/65/EC. Prostori za držanje
životinja koje se rabe u proizvodnji i kontroli bioloških proizvoda trebaju
biti odvojeni od proizvodnih prostora i prostora kontrole kvalitete.
Zdravstveno stanje životinja od kojih se dobivaju neke od ulaznih sirovina te
životinja koje se rabe za kontrolu kvalitete i testiranje neškodljivosti treba
pratiti i zapisivati. Za osobe zaposlene na odjelima za životinje mora se
osigurati posebna odjeća i svlačionice. Tamo gdje se u proizvodnji ili
kontroli kvalitete bioloških preparata koriste majmuni potrebno je poštivati
važeće Zahtjeve Svjetske zdravstvene organizacije za biološke supstancije br.
7.
Dokumentacija
23. Specifikacije za ulazne sirovine trebaju sadržavati i dodatne detalje o
njihovom podrijetlu, izvoru, metodi obrade i kontrolama koje su izvršene,
naročito o mikrobiološkoj kontroli, čime se osigurava da su sirovine prikladne
za uporabu.
24. Zahtjevi (specifikacije) se rutinski traže za međuproizvode i biološke
lijekove u bulku.
Proizvodnja
Ulazni materijali
25. Izvor, porijeklo i prikladnost sirovina moraju biti jasno definirani. U
slučaju da potrebna testiranja traju dugo vrijeme, moguće je upotrijebiti
sirovine prije završenih testiranja. U takvim slučajevima zadovoljavajući
rezultati ispitivanja ulaznih sirovina uvjet su za puštanje gotovog lijeka u
promet.
26. Kada je sterilizacija sirovina potrebna, treba je provesti, ako je moguće,
toplinom. Ako je potrebno, mogu se primijeniti i druge odgovarajuće metode za
inaktivaciju bioloških materijala (npr. zračenje).
Sustav cjepnog soja i stanične banke
27. Da bi se spriječila neželjena promjena svojstava, koja može nastati zbog
opetovanih subkultivacija ili višestrukih umnažanja generacija, proizvodnja
bioloških lijekova kultivacijom mikroorganizama, umnažanjem u kulturi stanica,
embrijima ili životinjama treba biti utemeljena na sustavu matične (engl.
master) i radne serije cjepnog soja i/ili stanične banke.
28. Broj generacija (podvostručenjem, pasažama) između radne serije cjepnog
soja ili stanične banke i gotovog proizvoda mora biti sukladan s podacima u
registracijskoj dokumentaciji proizvoda. Povećanje obujma proizvodnje ne smije
mijenjati ovaj temeljni odnos.
29. Serije cjepnog soja i stanične banke moraju biti adekvatno karakterizirane
i testirane na onečišćenja. Njihova podesnost za uporabu treba biti dokazana
postojanošću svojstava i kvalitetom proizvoda u serijama proizvedenim u nizu.
Serije cjepnih sojeva i stanične banke treba pripraviti, pohraniti i
upotrebljavati tako da se rizik od kontaminacije ili promjene u soju/stanicama
svedu na najmanju moguću mjeru.
30. Seriju cjepnog soja i staničnu banku treba pripravljati u kontroliranom
okolišu da bi se cjepni soj i stanična banka te osoblje, ako je primjenjivo,
zaštitili. Za vrijeme postupka priprave serije cjepnog soja i stanične banke
ista osoba ne smije simultano (istovremeno) rukovati u istom prostoru nijednim
drugim živim ili infektivnim materijalom (npr. virus, stanične linije ili
stanične vrste).
31. Stabilnost i obnavljanje serija cjepnih sojeva i banki treba
dokumentirati. Spremnici za pohranu moraju biti hermetički zatvoreni, jasno
obilježeni i pohranjeni pri odgovarajućoj temperaturi. Evidencija o njihovoj
upotrebi se mora vrlo precizno voditi. Temperatura pohrane mora se
kontinuirano ispisivati za ledenice i odgovarajuće pratiti za tekući dušik.
Svako odstupanje od postavljenih temperaturnih granica i svako poduzeto
korektivno djelovanje se mora zabilježiti.
32. Samo osoblje s dozvolom može rukovati materijalom i to pod nadzorom
odgovorne osobe. Pristup pohranjenom materijalu treba biti kontroliran.
Različite serije cjepnih sojeva i staničnih banki treba pohranjivati tako da
se izbjegne zbrka ili unakrsna kontaminacija. Poželjno je serije cjepnog soja
i stanične banke pohranjivati razdijeljene u manje količina na različitim
mjestima kako bi se smanjio rizik od kompletnog gubitka.
33. Svi spremnici matične (engl. master) ili radnih staničnih banki i serije
cjepnih sojeva trebaju biti pohranjeni na identičan način. Kada ih se jednom
ukloni iz pohrane (skladišta) spremnici se ne smiju vraćati natrag.
Princip rada
34. Potrebno je pokazati da hranjiva podloga posjeduje svojstva koja omogućuju
rast mikroorganizama i/ili stanica (engl. growth promotion).
35. Dodavanje sirovina ili kultura u fermentor ili druge posude i uzorkovanje
treba provoditi pri pažljivo kontroliranim uvjetima kako bi se osiguralo da ne
dođe do kontaminacije. Kada se dodaju materijali ili kada se uzorkuje, treba
voditi računa o tome da su posude točno spojene.
36. Centrifugiranje i miješanje proizvoda može prouzrokovati stvaranje
aerosola te stoga treba te postupke provoditi u ograničenom nepropusnom
prostoru da se spriječi prijenos živih mikroorganizama.
37. Ako je moguće, podloge treba sterilizirati in situ. Gdje god je to moguće,
za rutinsko dodavanje plinova, podloga, kiselina ili lužina, sredstava za
uklanjanje pjene, itd. u fermentore, treba koristiti filtere za sterilizaciju
ugrađene u proizvodni sustav (engl. in line).
38. Validacija svakoga potrebnog uklanjanja virusa ili provedene inaktivacije
se mora pažljivo razmotriti (vidi CPMP upute, Comittee for Proprietary
Medicinal Products).
39. Kada se postupak inaktivacije ili uklanjanja virusa obavlja tijekom
proizvodnje, treba poduzeti mjere kako bi se izbjegao rizik unakrsne
kontaminacije između obrađenih i neobrađenih proizvoda.
40. Vrlo različita oprema može se upotrebljavati kod kromatografskih
postupaka. Preporuča se opremu koristiti namjenski za purifikaciji jednog
proizvoda, a između pojedinih serija kromatografsku opremu treba sterilizirati
ili sanitirati. Uporabu iste opreme u različitim fazama proizvodnje treba
izbjegavati. Kriteriji prihvatljivosti, rok valjanosti i metode sanitizacije
ili sterilizacije kolona trebaju biti definirani.
Kontrola kvalitete
41. Procesna kontrola ima posebno važnu ulogu u osiguravanju konzistentnosti
kvalitete bioloških lijekova. One postupke kontrole koji su bitni za kvalitetu
(npr. uklanjanje virusa), a ne mogu se izvesti na gotovom proizvodu, treba
provesti u odgovarajućem stupnju proizvodnog postupka.
42. Potrebno je zadržati dovoljnu količinu uzorka međuproizvoda pri
odgovarajućim uvjetima čuvanja kako bi bilo moguće ponavljanje ili potvrda
rezultata kontrole za seriju proizvoda.
43. Potrebno je trajno praćenje nekih proizvodnih postupka, npr. praćenje
procesa fermentacije. Ti podaci trebaju sačinjavati dio proizvodne
dokumentacije svake serije proizvoda.
44. Kada se rabi kontinuirana kultura, posebno treba paziti na zahtjeve
kontrole kvalitete koji su određeni vrstom proizvodnog postupka.
|
|
|
|
Poslovni forum - One Stop Shop |
|
|
POSEBNA PONUDA ZA PODUZETNIKE
Želite poboljšati svoje poslovanje, povećati prodaju? Imate sve manje kupaca? Slaba je potražnja za vašim uslugama? Opada vam promet i dobit? Svakim danom imate sve manje posla? Provjerite ponudu naših marketing usluga. Izrada web stranica, cijena vrlo povoljna.
Link na pregled ponude - Poslovne usluge za poduzetnike
|
|
|
POSLOVNE INFORMACIJE, SAVJETI I ANALIZE
Potražite sve informacije o poslovanju u Hrvatskoj, pravne, porezne i druge savjete, informacije o internet oglašavanju i marketingu, rezultate istraživanja tržišta, poslovne analize, informacije o kreditima za poduzetnike, poticajima...
Kontaktirajte nas ukoliko su Vam potrebne poslovne informacije
|
|
|
PRIMJERI UGOVORA, POSLOVNIH PLANOVA, IMENICI
Korisni primjeri ugovora, obrasci, primjeri poslovnih planova, imenici za direktni marketing, usluga sastavljanja imenika i baza podataka po Vašim potrebama, pretraživanje baza podataka, trgovačko zastupanje i posredovanje...
Informirajte se o našim uslugama - Isplati se!
|
|
Istraživanje tržišta
Poslovni izvještaji
Internet marketing
Izrada web stranica
Izrada CMS stranica
Hosting i domene
Imenici i adresari
Poslovni ugovori
Poslovne usluge
Trgovine i usluge
Poslovna psihologija
Poslovni programi
Oglasi i obavijesti
Korisni linkovi
Besplatne stvari
Poslovni forum
Primjeri ugovora
Poslovne ponude
| |
|
IZRADA WEB STRANICA
Imati dobre web stranice danas je gotovo neizbježno za bilo koju tvrtku ili organizaciju koja želi biti prisutna na tržištu. Evo nekoliko razloga zašto bi tvrtka trebala imati web stranice:
Dostupnost 24/7: Web stranice su dostupne 24 sata dnevno, 7 dana u tjednu, što omogućuje kupcima da se informiraju o proizvodima i uslugama tvrtke u bilo koje vrijeme.
Povećanje vidljivosti: Web stranice mogu pomoći tvrtkama da budu vidljivije na internetu, što može povećati broj posjetitelja i potencijalnih kupaca.
Predstavljanje tvrtke: Web stranice omogućuju tvrtkama da predstave svoje proizvode i usluge, povijest tvrtke, misiju i viziju, te da se razlikuju od konkurencije.
Komunikacija s kupcima: Web stranice omogućuju tvrtkama da komuniciraju s kupcima putem e-pošte, chatova, obrazaca za kontakt, društvenih mreža i drugih kanala komunikacije.
Prodaja proizvoda i usluga: Web stranice omogućuju tvrtkama da prodaju svoje proizvode i usluge online, što može biti vrlo profitabilno i prikladno za kupce.
Branding: Web stranice su važan alat za branding tvrtke, jer mogu pomoći u izgradnji prepoznatljivosti brenda, te u stvaranju pozitivne percepcije o tvrtki i njezinim proizvodima i uslugama.
Analitika i praćenje rezultata: Web stranice omogućuju tvrtkama da prate i analiziraju posjetitelje, te da bolje razumiju svoje kupce i poboljšaju svoje marketinške aktivnosti.
Sve u svemu, web stranice su važan alat za tvrtke koje žele biti konkurentne na tržištu, te komunicirati i prodavati svoje proizvode i usluge na najučinkovitiji način.
Link na našu ponudu za izradu web stranica - Provjerite!
|
|
Napomena!
Internet je dostupan milijunima ljudi. Ipak, neke tvrtke još uvijek ne shvaćaju moć Interneta.
Neke tvrtke uopće nemaju internet stranice, a neke imaju tako amaterske i loše
da je to gotovo nevjerojatno.
Priuštite si stvarno kvalitetne stranice. Sada po
prvi puta imate priliku kvalitetno predstaviti svoju tvrtku milijunima ljudi.
Da
li ćete tu priliku iskoristiti, to ovisi samo o Vama.
| CMS - Content Menagment System - Izrada web stranica |
Što je to CMS?
CMS ili Content Menagment System
je izraz za programirane internet stranice što
Vam omogućava da samostalno i jednostavno unosite ili brišete sadržaj sa
svojih internet stranica putem jednostavnog i preglednog administratorskog
sučelja, a što je vrlo bitno, bez ikakvih posebnih predznanja.
Za rad Vam dovoljan je samo Vaš preglednik web stranica (browser), a to je
upravo Vaš Internet Explorer ili neki drugi program koji upravo i sada koristite kada čitate ovaj tekst.
Tekst je moguće unositi direktno ili tako da ga jednostavno kopirate iz
Microsoft Worda ili drugog tekst editora, a formatirate ga onako kako ste
navikli u svom programu za obradu teksta. Kao što pišete stranice u Wordu,
ili Excelu, tako pišete i sadržaj za Vaše web stranice, direktno u Vašem
Control panelu, ili sve napišete u npr. Wordu, a potom to isto kopirate na
svoje stranice. Da ste naručili i "klasičnu" izradu web stranica, svejedno
bi morali pripremiti tekst i fotografije.
Kako bi se upoznali sa CMS aplikacijama pripremili smo Vam veliki broj primjera i pregleda.
Izrada web stranica za tvrtke, obrte i privatne osobe. Kvalitetna izrada web stranica prilagođenih mobilnim uređajima. Privucite korisnike suvremenim web stranicama. Iskoristite priliku! Pregledajte recenzije naših klijenata i uvjerite se zašto smo mi Vaš pravi izbor. Izrada web trgovina. Web shop i besplatne web stranice prilagođene vašem poslovanju. Savjetovanje i podrška. Napredne funkcionalnosti. Vrhunska usluga. Povoljne cijene. SEO Optimizacija. Suvremen dizajn i visoka tehnička kvaliteta izrade internet stranica. Besplatna izrada web stranica u sklopu naših promotivnih akcija. Besplatne stranice za poduzetnike i udruge. Besplatne stranice za obrtnike i male poduzetnike. Izrada web stranica besplatno brzo i povoljno! Izrađujemo web stranice koje vas spajaju s novim poslovnim prilikama, optimizirane za povećanje uspješnosti online poslovanja. Izrađujemo uspješne web stranice i napredna web rješenja kreirana prema vašim zahtjevima. Besplatna izrada web stranica za obrtnike i male poduzetnike.
|
|
Detaljne informacije o izradi CMS internet stranica - Klikni i saznaj! |
|
|
|
|
|
|
| |
| | |
