 |
 |
 |
 |
 |
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
 
 NOVI PREGLED PROPISA Ugovori Banke Biljno zdravstvo Zdravstveno osiguranje Državne potpore Državni službenici Elektronička isprava Elektronička trgovina Elektronički mediji Financijsko osiguranje Gradnja Hrana Informacijska sigurnost Investicijski fondovi Izmjera i katastar Kazneni postupak Kazneni zakon Kemikalije Kreditne unije Kvaliteta zdravstvene zaštite Lijekovi Nasljeđivanje Obavljanje djelatnosti Obiteljski zakon Obrazovanje odraslih Obrt Obvezni odnosi (ZOO) Obvezno zdravstveno osiguranje Opći upravni postupak Oružje Osiguranje Osiguranje u prometu Ovrha - Ovršni zakon Parnični postupak Primjeri ugovora Porez na dobit Porez na dohodak Porez na kavu Posredovanje u prometu nekretnina Poticanje ulaganja Predmeti opće uporabe Prekršajni zakon Prijevoz - linijski Prijevoz opasnih tvari Prostorno uređenje i gradnja Rad - Zakon o radu Računovodstvo Revizija Stranci Sudovi Šport Šume Tajnost podataka Trgovačka društva Udomiteljstvo Udžbenici za školu Ugostiteljska djelatnost Umirovljenički fond Usluge u turizmu Veterinarstvo Volonterstvo Zabrane u zakonima Zakon o leasingu Zaštita bilja Zakon o radu Zaštita na radu Zaštita okoliša Zaštita potrošača Zaštita prirode Zaštita pučanstva Zaštita životinja Javna nabava NOVI PREGLED PROPISA 
|
 |
 Pravilnik o kliničkim ispitivanjima i dobroj kliničkoj praksi Prilog I DOBRA KLINIČKA PRAKSA SMJERNICE ZA DOBRU KLINIČKU PRAKSU UVOD Dobra klinička praksa (engl. good clinical practice, GCP) obuhvaća međunarodne etičke i znanstvene standarde za kvalitetu planiranja, provođenja, praćenja i izvještavanja koja se provode na ljudima. Pridržavanje ovih standarda pruža javna jamstva za zaštitu prava, sigurnost i dobrobiti ispitanika u skladu s načelima čije je izvorište u Helsinškoj deklaraciji, kao i da su podaci dobiveni kliničkim ispitivanjem vjerodostojni. Cilj je ovih ICH Smjernica za dobru kliničku praksu je osigurati jedinstveni standard za Europsku uniju (EU), Japan i Sjedinjene Američke Države kako bi se olakšalo međusobno prihvaćanje kliničkih podataka od strane nadležnih tijela tih zemalja. Smjernice su izrađene imajući u vidu važeće dobre kliničke prakse praksi Europske unije, Japana i Sjedinjenih Država, ali i Australije, Kanade, nordijskih zemalja i Svjetske zdravstvene organizacije (SZO). Ove Smjernice valja slijediti pri pripremi podataka iz kliničkih ispitivanja koji se daju na uvid nadležnim tijelima. Načela utvrđena ovim Smjernicama mogu se primijeniti i u drugim kliničkim ispitivanjima koja mogu utjecati na sigurnost i dobrobit ispitanika. 1. POJMOVNIK 1.1. Nuspojave U kliničkim iskustvima s novim lijekom/medicinskim proizvodom ili njegovom novom primjenom koja prethode odobrenju, posebno ako nisu utvrđene terapijske doze: sve štetne i neželjene reakcije na lijek/medicinski proizvod bez obzira na primljenu dozu smatraju se nuspojavama. Izraz »reakcija na lijek/medicinski proizvod« znači da je uzročna veza između lijeka/medicinskog proizvoda i nuspojave utvrđena makar kao mogućnost, tj. da se ona ne može isključiti. U smislu lijekova/medicinskih proizvoda odobrenih za tržište: štetna i neželjena reakcija ljudi pri dozama koje se obično primjenjuju u profilaksi, dijagnozi, odnosno liječenju bolesti ili modifikaciji fiziološke funkcije (vidi ICH-ove Smjernice za upravljanje kliničkim podacima o neškodljivosti: Definicije i norme za hitno izvješćivanje). 1.2. Štetni događaj Svaki nepoželjni medicinski događaj u kliničkom ispitivanju u bolesnika ili ispitanika koji je primio farmaceutski proizvod, a koji nije nužno uzročno povezan s njegovom primjenom. Stoga se štetnim događajem može smatrati biti bilo kakav nepovoljan i neželjeni znak (uključujući i odstupanje u laboratorijskim nalazima), simptom ili bolest koja je vremenski povezana s primjenom medicinskog (ispitivanog) lijeka/proizvoda, bez obzira je li on tome uzrok ili nije (vidi ICH-ove Smjernice za upravljanje kliničkim podacima o neškodljivosti: Definicije i norme za hitno izvješćivanje). 1.3. Izmjene i dodaci (Planu kliničkog ispitivanja) Vidi Izmjene i dodaci Planu kliničkog ispitivanja. 1.4. Važeći zakonski propis(i) Zakon(i) i propis(i) vezani uz provođenje kliničke studije ispitivanja lijekova/medicinskih proizvoda. 1.5. Odobrenje (odnosi se na Vijeće za klinička ispitivanja) Pozitivna odluka Vijeća za klinička ispitivanja o kliničkom ispitivanju da se može provesti unutar ustanove u okvirima određenim od Vijeća za klinička ispitivanja, ustanove, dobre kliničke prakse i važećih zakonskih propisa. 1.6. Nadzor Sustavna i neovisna provjera aktivnosti vezanih uz kliničko ispitivanje i pripadajuće dokumentacije radi utvrđivanja jesu li aktivnosti na kojima se obavlja nadzor provedene, podaci uneseni i analizirani i je li o njima izviješteno sukladno Planu kliničkog ispitivanja, standardnim operativnim postupcima naručitelja ispitivanja, dobroj kliničkoj praksi i važećim zakonskim propisima. 1.7. Potvrda o nadzoru Izjava kojom se potvrđuje da je obavljen nadzor. 1.8. Izvještaj o nadzoru Pisana izjava kojom tijelo koje je izvršilo nadzor izvještava naručitelja ispitivanja u rezultatima nadzora. 1.9. Dokumentiranje nadzora Dokumentacija koja omogućava praćenje slijeda događaja. 1.10. Sljepoća/maskiranje kliničkog ispitivanja Postupak u kojemu jedna ili više strana koja sudjeluje u kliničkom ispitivanju ne zna kako je liječenje dodijeljeno. Jednostruko slijepo ispitivanje uobičajeno se odnosi na bolesnika koji ne zna podjelu liječenja, a dvostruko slijepo na ispitanika, ispitivača, motritelja, i u nekim slučajevima, analitičara podataka. 1.11. Test lista Tiskani, optički ili elektronički dokument namijenjen bilježenju svih podataka traženih Planom kliničkog ispitivanja kojim se naručitelj ispitivanja izvještava o svakom ispitaniku. 1.12. Kliničko ispitivanje/klinička studija Svako istraživanje u ljudi namijenjeno otkrivanju ili potvrđivanju kliničkih, farmakoloških i/ili drugih farmakodinamičkih učinaka ispitivanog proizvoda, i/ili utvrđivanju nuspojava i/ili ispitivanju apsorpcije, raspodjele, metabolizma i izlučivanja, s ciljem utvrđivanja neškodljivosti i/ili djelotvornosti ispitivanog proizvoda. Pojmovi kliničko ispitivanje i klinička studija su istoznačni. 1.13. Izvještaj o kliničkome ispitivanju/kliničkoj studiji Opis kliničkog ispitivanja/studije u pisanom obliku bilo kojeg terapijskog, profilaktičkoga ili dijagnostičkog sredstva koje se provodi u ljudi, a klinički i statistički opis, prikazi i analize čine cjelinu u jednom izvještaju. (vidi ICH-ove Smjernice za strukturu i sadržaj izvještaja o kliničkom ispitivanju). 1.14. Proizvod usporedbe Ispitivani ili tržišni proizvod (tj. aktivna kontrola), ili placebo, koji se koristi u kliničkom ispitivanju kao proizvod usporedbe. 1.15. Sukladnost (odnosi se na postupke kliničkih ispitivanja) Pridržavanje svih zahtjeva vezanih uz kliničko ispitivanje, dobre kliničke prakse i važećih zakonskih propisa. 1.16. Povjerljivost Sprječavanje otkrivanja, osim ovlaštenim osobama, zaštićenih podataka naručitelja ispitivanja, ili identiteta ispitanika. 1.17. Ugovor Pisani, datirani i potpisani sporazum između dvije ili više strana kojim se određuju prenošenje i raspodjela zadaća i obveza, te financijska pitanja tamo gdje je to potrebno. Ugovor se može zasnivati na Planu kliničkog ispitivanja. 1.18. Povjerenstvo za koordinaciju Povjerenstvo koje može osnovati naručitelj ispitivanja radi koordiniranja provedbe multicentričnoga kliničkog ispitivanja. 1.19. Ispitivač koordinator Ispitivač odgovoran za koordinaciju ispitivača u različitim centrima koji sudjeluju u multicentričnome ispitivanju. 1.20. Ugovorna istraživačka organizacija Osoba ili organizacija (komercijalna, akademska ili druga) s kojom je naručitelj ispitivanja ugovorio obavljanje jedne ili više dužnosti i poslova vezanih uz kliničko ispitivanje. 1.21. Izravan pristup Odobrenje za pregled, analizu, provjeru i prenošenje svih podataka i izvještaja važnih za procjenu kliničkog ispitivanja. Svaka strana koja ima izravni pristup dokumentaciji (npr. domaća ili strana nadležna tijela, motritelji i vršitelji nadzora naručitelja ispitivanja) obvezna je poduzeti sve razumne mjere predostrožnosti u okviru važećih zakonskih propisa radi očuvanja tajnosti identiteta ispitanika i podataka u vlasništvu naručitelja ispitivanja. 1.22. Dokumentacija Svi podaci u bilo kojemu obliku (uključujući, ali ne ograničavajući se na pisane, elektroničke, magnetske i optičke zapise i snimke, rendgenske snimke i elektrokardiograme) koji opisuju ili bilježe metode, i provođenje i/ili rezultate kliničkog ispitivanja, činitelje koji na njega utječu i poduzete mjere. 1.23. Osnovni dokumenti Dokumenti koji pojedinačno ili zajedno omogućuju procjenu provođenja kliničkog ispitivanja i kvalitete dobivenih podataka (vidi 8. Osnovni dokumenti za provođenje kliničkog ispitivanja). 1.24. Dobra klinička praksa Standard za klinička ispitivanja koji uključuje planiranje, provedbu, motrenje, nadzor, načine bilježenja, analize i izvješća o istraživanju na ljudima kojima se osigurava da su podaci i rezultati vjerodostojni i točni, a da su prava, integritet i povjerljivost podataka o ispitaniku zaštićeni. 1.25. Nezavisno povjerenstvo za motrenje podataka (Odbor za motrenje podataka o neškodljivosti lijeka, Povjerenstvo za motrenje, Povjerenstvo za motrenje podataka) Nezavisno povjerenstvo za motrenje podataka koje naručitelj ispitivanja može osnovati radi povremene procjene napretka kliničkog ispitivanja, podataka o neškodljivosti (nuspojavama) i kritičnim točkama djelotvornosti te radi preporučivanja naručitelju ispitivanja treba li nastaviti, prilagoditi ili prekinuti kliničko ispitivanje. 1.26. Nepristrani svjedok Osoba nezavisna o kliničkom ispitivanju, na koju ne mogu pristrano utjecati ljudi uključeni u kliničko ispitivanje, koja je prisutna u postupku davanja informiranog pristanka ako ispitanik ili njegov pravni zastupnik ne može čitati, te koja čita ispitaniku obrazac za pristanak i bilo koju drugu pisanu obavijest za ispitanika. 1.27. Nezavisno etičko povjerenstvo Nezavisno tijelo (ocjenjivačko vijeće ili povjerenstvo, bilo da se radi o ustanovi, pokrajini, državi ili međunarodnom tijelu) sastavljeno od profesionalaca medicinske struke i članova koji nisu medicinske struke, koji su dužni osigurati zaštitu prava, sigurnost i dobrobit sudionika kliničkog ispitivanja te javno jamče takvu zaštitu, između ostaloga, provjeravanjem i odobravanjem/davanjem povoljnog mišljenja o Planu kliničkog ispitivanja, prihvatljivosti ispitivača, uvjeta, metoda i materijala koji će se koristiti za dobivanje i dokumentiranje informiranog pristanka ispitanika u kliničkom ispitivanju. Pravni status, sastav, djelovanje i zakonski propisi vezani uz nezavisna etička povjerenstava mogu se razlikovati među zemljama, ali svakako moraju omogućiti nezavisnom etičkome povjerenstvu djelovanje u skladu s dobrom kliničkom praksom, opisanom u ovim smjernicama. 1.28. Informirani pristanak Postupak kojim ispitanik svojevoljno potvrđuje svoju spremnost da sudjeluje u određenome kliničkom ispitivanju nakon što je upoznat sa svim aspektima kliničkog ispitivanja koji mogu utjecati na donošenje odluke o sudjelovanju. Pristanak obaviještenog ispitanika dokumentira se pisanim obrascem na koji se unosi potpis i datum. 1.29. Inspekcija Postupak nadležnog tijela kojim se vrši pregled dokumenata, sredstava, opreme i prostora, zapisa i svih drugih stvari koje to tijelo smatra povezanim s kliničkim ispitivanjem i mogu se naći na mjestu provođenja kliničkog ispitivanja, kod naručioca ispitivanja i/ili ugovorne istraživačke organizacije ili drugim ustanovama koje nadležno tijelo smatra primjerenim. 1.30. Ustanova (medicinska) Svaki javni ili privatni subjekt, zavod ili medicinska ili stomatološka ustanova u kojoj se provode klinička ispitivanja. 1.31. Vijeće ustanove za klinička ispitivanja Nezavisno tijelo sastavljeno od profesionalaca medicinske struke i članova koji nisu medicinske struke čija je odgovornost osiguranje zaštite prava, sigurnosti i dobrobiti ljudi koji sudjeluju u kliničkom ispitivanju, između ostaloga pregledom, odobravanjem i osiguranjem stalnoga uvida u Plan kliničkog ispitivanja i njegovih dodataka se koriste za dobivanje i dokumentiranje pristanaka obaviještenog ispitanika u kliničkom ispitivanju. 1.32. Međuizvještaj o kliničkom ispitivanju/studiji Izvještaj o međurezultatima i njihovoj procjeni koji se zasniva na analizi provedenoj tijekom kliničkog ispitivanja. 1.33. Ispitivani proizvod Farmaceutski oblik aktivne tvari ili placeba koji se ispituje u kliničkom ispitivanju radi usporedbe, uključujući i proizvod koji je odobren na tržištu ako se njegova primjena ili način (formulacija ili pakiranje) razlikuju od odobrenog, ili, ako se primjenjuje za indikaciju koja nije odobrena, ili se koristi za prikupljanje daljnjih podataka o odobrenoj primjeni. 1.34. Ispitivač Osoba odgovorna za provođenje kliničkog ispitivanja na mjestu gdje se ono provodi. Ako ispitivanje na nekom mjestu provodi skupina pojedinaca, ispitivač je odgovorna osoba koja vodi tu skupinu te se još naziva i glavni ispitivač. Također vidi Pomoćni ispitivač. 1.35. Ispitivač/Ustanova Izraz koji označava »ispitivača i/ili ustanovu u skladu s važećim zakonskim propisima«. 1.36. Uputa za ispitivača Skup kliničkih i pretkliničkih podataka o ispitivanom proizvodu koji su važni za njegovo ispitivanja u ljudi (vidi 7. Upute za ispitivača). 1.37. Zakonski zastupnik Pojedinac ili pravna osoba ili drugo tijelo ovlašteno važećim zakonima da u ime ispitanika da pristanak za sudjelovanje u kliničkome ispitivanju. 1.38. Motrenje Čin motrenja napretka kliničkoga ispitivanja i briga da su njegova provedba, dokumentiranje i izvješćivanje u skladu s Planom kliničkog ispitivanja, standardnim operativnim postupcima, dobrom kliničkom praksom i važećim zakonskim propisima. 1.39. Izvještaj o motrenju Izvještaj u pisanom obliku koji motritelj podnosi naručitelju ispitivanja nakon svakog posjeta mjestu ispitivanja i/ili nakon novih saznanja vezanih uz ispitivanje u skladu sa standardnim operativnim postupcima naručitelja ispitivanja. 1.40. Multicentrično ispitivanje Kliničko ispitivanje koje se provodi u skladu s jedinstvenim Planom kliničkog ispitivanja na više od jednog mjesta te ga stoga provodi više od jednoga ispitivača. 1.41. Pretklinička istraživanja Biomedicinska istraživanja koja se ne provode na ljudima. 1.42. Mišljenje (odnosi se na nezavisno etičko povjerenstvo) Ocjena i/ili preporuka koju izdaje nezavisno etičko povjerenstvo. 1.43. Izvorni zdravstveni podaci Vidi Izvorni dokumenti. 1.44. Plan kliničkog ispitivanja Dokument u kojemu su opisani ciljevi, plan, metodologija, statistika i organizacija ispitivanja. Uz to se u Planu kliničkog ispitivanja obično razlaže pozadina i smisao ispitivanja, ali je to moguće naći i u drugim dokumentima na koje se Plan kliničkog ispitivanja poziva. U ovim se ICH Smjernicama pojam »Plan kliničkog ispitivanja« odnosi na sam Plan kliničkog ispitivanja i njegove izmjene i dodatke. 1.45. Izmjene i dodaci Planu kliničkog ispitivanja Izmjene Plana kliničkog ispitivanja u pisanom obliku, odnosno njegovo službeno pojašnjenje. 1.46. Osiguranje kvalitete Sve planirane i sustavne aktivnosti kojima se želi osigurati sukladnost kliničkog ispitivanja, dokumentiranja (bilježenja) rezultata i izvješćivanja s dobrom kliničkom praksom i važećim zakonskim propisima. 1.47. Kontrola kvalitete Provedbene tehnike i djelatnosti u okviru osiguranja kvalitete kojima je cilj potvrditi da su ispunjeni svi zahtjevi kvalitete vezani uz ispitivanje. 1.48. Slučajni odabir Postupak slučajnog odabira ispitanika u skupine za liječenje odnosno kontrolne skupine, čime se smanjuje pristranost. 1.49. Nadležna tijela Tijela nadležna za donošenje zakonskih propisa. U ovim Smjernicama pojam nadležna tijela obuhvaća tijela koja razmatraju dobivene kliničke podatke i ona koja provode inspekciju (vidi 1.29). Ova se tijela katkada nazivaju i nadležna tijela. 1.50. Ozbiljni štetni događaj ili ozbiljna nuspojava Svaka nepoželjna medicinska pojava koja pri bilo kojoj dozi uključuje sljedeće: – smrt osobe – po život opasno stanje – potrebu za bolničkim liječenjem ili produljenjem već postojećeg bolničkog liječenja – trajni ili teški invaliditet ili nesposobnost – prirođenu anomaliju/manu od rođenja (vidi ICH Smjernice za postupanje s podacima o kliničkoj neškodljivosti: Definicije i standardi za hitno izvješćivanje). 1.51. Izvorni podaci Svi podaci u izvornim dokumentima i ovjerenim kopijama izvornih zapisa kliničkih nalaza zapažanja ili drugih postupaka u kliničkim ispitivanjima potrebnim za praćenje tijeka i procjenu kliničkog ispitivanja. Izvorni podaci nalaze se u izvornoj dokumentaciji (izvornim zapisima ili ovjerenim kopijama). 1.52. Izvorna dokumentacija Izvorni spisi, podaci i zapisi (npr. bolnička dokumentacija, bolnički i zdravstveni kartoni, laboratorijske bilješke, dopisi, dnevnici ispitanika ili kontrolne liste, liste izdavanja lijekova, snimljeni podaci s automatiziranih uređaja, kopije i prijepisi ovjereni kao vjerodostojne kopije, mikrofiši, negativi, mikrofilmovi i magnetski mediji, rendgenske snimke, dosjei ispitanika i evidencija iz ljekarni, laboratorija i zdravstveno-tehničkih odjela uključenih u kliničko ispitivanje. 1.53. Naručitelj ispitivanja Pojedinac, tvrtka, ustanova ili organizacija koja je odgovorna za pokretanje, vođenje i/ili financiranje kliničkog ispitivanja. 1.54. Naručitelj ispitivanja – ispitivač Pojedinac koji pokreće i provodi, sam ili s drugima, kliničko ispitivanje i pod čijim se neposrednim vođenjem ispitivani proizvod propisuje, izdaje, ili ga ispitanik primjenjuje. Ovaj pojam ograničen je na fizičke osobe (tj. ne obuhvaća pravne osobe kao što su korporacije ili agencije). Obveze naručitelja – ispitivača uključuju i obveze naručitelja kliničkog ispitivanja i one ispitivača u kliničkom ispitivanju. 1.55. Standardni operativni postupci (SOPs) Detaljne pisane Upute radi postizanja ujednačenosti u obavljanju određenih poslova. 1.56. Pomoćni ispitivač Svaki pojedini član tima za provođenje kliničkog ispitivanja kojega ispitivač u ustanovi u kojoj se provodi kliničko ispitivanje rasporedi ili nadgleda pri obavljanju postupaka vezanih za kliničko ispitivanje i/ili pri donošenju odluka vezanih za kliničko ispitivanje (npr. suradnici, specijalizanti, znanstveni suradnici). Također vidi Ispitivač. 1.57. Ispitanik/sudionik kliničkog ispitivanja Osoba koja sudjeluje u kliničkome ispitivanju bilo da prima ispitivani proizvod ili služi kao kontrola. 1.58. Identifikacijska oznaka ispitanika Jedinstvena identifikacijska oznaka koju ispitivač dodjeljuje svakom ispitaniku radi zaštite identiteta ispitanika, koja se koristi umjesto imena ispitanika kad ispitivač izvještava o štetnom događaju i/ili drugim podacima vezanim uz ispitivanje. 1.59. Mjesto provođenja kliničkog ispitivanja Mjesto na kojem se provode aktivnosti vezane uz kliničko ispitivanje. 1.60. Neočekivana nuspojava čija priroda ili težina nije u skladu s važećim podacima o proizvodu (npr. Uputama za ispitivača za neodobreni ispitivani proizvod ili uputi o lijeku/sažetku proizvoda ako se radi o odobrenom proizvodu) (vidi ICH Smjernice za rukovanje podacima o kliničkoj neškodljivosti: Definicije i standardi za hitno izvješćivanje). 1.61. Posebno osjetljivi ispitanici Pojedinci na čiju spremnost da sudjeluju u kliničkome ispitivanju mogu neosnovano utjecati očekivanje, bilo opravdano ili ne, da će im sudjelovanje donijeti određene pogodnosti odnosno da će u suprotnome biti izvrgnuti osveti starijih ili nadređenih osoba. Kao primjer mogu poslužiti pripadnici hijerarhijskih skupina kao što su studenti medicine, farmacije ili stomatologije, bolničko i laboratorijsko osoblje, zaposlenici u farmaceutskoj industriji, pripadnici vojske te osobe u pritvoru ili zatvoru. Među navedene ispitanike ubrajaju se i bolesnici s neizlječivim bolestima, štićenici domova, nezaposlene i siromašne osobe, bolesnici u hitnim slučajevima, pripadnici etničkih manjina, beskućnici, nomadi, izbjeglice, malodobnici i osobe koje nisu u stanju dati pristanak. 1.62. Dobrobit (ispitanika) Tjelesni i duhovni integritet ispitanika koji sudjeluje u kliničkom ispitivanju. 2. ICH NAČELA DOBRE KLINIČKE PRAKSE 2.1. Klinička se ispitivanja moraju provoditi u skladu s etičkim načelima kojima je ishodište u Helsinškoj deklaraciji i koja su u skladu s dobrom kliničkom praksom i važećim zakonskim propisima. 2.2. Prije početka kliničkog ispitivanja potrebno je dobro prosuditi očekivane rizike i smetnje u odnosu na očekivane koristi za pojedinoga ispitanika i društvo. Kliničko ispitivanje treba započeti i nastaviti ga samo ako očekivana korist opravdava rizik. 2.3. Prava, sigurnost i dobrobit ispitanika koji su ispred interesa znanosti i društva. 2.4. Dostupni pretklinički i klinički podaci o ispitivanom proizvodu moraju dostatno poduprijeti provođenje kliničkoga ispitivanja. 2.5. Znanstveni temelji kliničkih ispitivanja moraju biti čvrsti, a Plan ispitivanja ih mora jasno i podrobno prikazati. 2.6. Ispitivanje valja provoditi sukladno Planu ispitivanja koji je dobio odobrenje/pozitivno mišljenje Vijeća za klinička ispitivanja/Nezavisnoga etičkoga povjerenstva. 2.7. Odgovornost za zdravstvenu skrb ispitanika i za odluke vezane uz njegovo liječenje uvijek mora biti na kvalificiranome liječniku odnosno, gdje je prikladno, kvalificiranome zubnome liječniku. 2.8. Sve osobe koje provode ispitivanje moraju imati odgovarajuće obrazovanje, stručnost i iskustvo kako bi mogli obavljati svoje zadatke. 2.9. Prije uključenja bilo kojeg ispitanika u kliničko ispitivanje valja ga upoznati s njime i dobiti njegov svojevoljni pristanak na sudjelovanje u ispitivanju. 2.10. Sve podatke vezane uz kliničko ispitivanje valja dokumentirati, a dokumentacijom rukovati i čuvati ju na način koji omogućuje točno izvješćivanje, tumačenje i ovjeru. 2.11. Valja zaštititi povjerljivost dokumenata s pomoću kojih je moguće identificirati ispitanike, poštujući načela privatnosti i povjerljivosti u skladu s važećim zakonskim propisima zahtjevima. 2.12. Proizvodnja, rukovanje i skladištenje/čuvanje ispitivanih proizvoda moraju biti u skladu s važećom dobrom proizvođačkom praksom. U njihovoj primjeni valja se pridržavati odobrena Plana ispitivanja. 2.13. Valja primjenjivati one sustave postupaka koji osiguravaju kakvoću svih aspekata ispitivanja. 3. VIJEĆE ZA KLINIČKA ISPITIVANJA/NEZAVISNO ETIČKO POVJERENSTVO (irb/iec) 3.1. Nadležnosti 3.1.1. Vijeće za klinička ispitivanja/nezavisno etičko povjerenstvo (u nastavku: Povjerenstvo) mora štiti prava, sigurnost i dobrobit svih ispitanika. Posebnu pažnju valja dati ispitivanjima u kojima sudjeluju posebno osjetljivi ispitanici. 3.1.2. Povjerenstvo mora na uvid dobiti sljedeće dokumente: Plan kliničkoga ispitivanja i njegove izmjene i dodatke, obrasce izjava o pristanku i njihove dopune koje ispitivač namjerava koristiti u ispitivanju, opis regrutiranja ispitanika (npr. putem oglasa), pismene obavijesti namijenjene ispitanicima, Upute za ispitivača, dostupne podatke o sigurnosti, podatke o naknadama za ispitanike, ispitivačev životopis i/ili druge dokumente koji svjedoče o njegovim kvalifikacijama te ostalu dokumentaciju koju ova povjerenstva mogu smatrati nužnom za izvršenje svojih obveza. Na Povjerenstvu je da u razumnome roku pregleda i ocijeni predloženi kliničko ispitivanje te dostavi svoje mišljenje u pisanome obliku, jasno naznačivši datum mišljenja, o kojemu se ispitivanju radi i koji su dokumenti pregledani za sljedeće: – odobrenje/pozitivno mišljenje; – nužne promjene prije davanja odobrenja/pozitivnoga mišljenja; – odbijanje / negativno mišljenje; te – prestanak/stavljanje izvan snage ranije izdanoga odobrenja/pozitivnoga mišljenja. 3.1.3. Povjerenstvo također treba razmotriti ispitivačeve kvalifikacije za predloženo ispitivanje, a koje su evidentirane njegovim životopisom i/ili drugim relevantnim dokumentima koje Povjerenstvo zatraži. 3.1.4. Povjerenstvo valja periodično revidirati svako istraživanje koje je u tijeku i to u razmacima koji odgovaraju riziku za ispitanike, a najmanje jednom na godinu. 3.1.5. Povjerenstvo ima pravo tražiti da se ispitaniku na uvid pruži više informacija od onih navedenih u stavku 4.8.10. kada prema njegovome mišljenju takve dopunske informacije mogu biti svrsishodne u zaštiti prava, sigurnosti i/ili dobrobiti ispitanika. 3.1.6. Kada se namjerava provesti neterapijsko ispitivanje za koje je potreban pristanak ispitanikova zakonskoga zastupnika (vidi 4.8.12, 4.8.14), Povjerenstvo treba ustanoviti je li predloženi Plan ispitivanja i/ili druga dokumentacija dovoljno uzela u obzir etička pitanja i zadovoljava li važeće zakonske propise za ovakva ispitivanja. 3.1.7. Tamo gdje Plan ispitivanja upućuje na to da nije moguće dobiti prethodni pristanak ispitanika ili njegova zakonskoga zastupnika (tj. u hitnim slučajevima, vidi 4.8.15), Povjerenstvo treba ustanoviti je li predloženi Plan ispitivanja i/ili druga dokumentacija dovoljno uzela u obzir etička pitanja i zadovoljava li važeće zakonske propise za ovakva ispitivanja. 3.1.8. Povjerenstvo valja razmotriti iznos i način plaćanja naknade ispitanicima kako bi uklonilo eventualnu mogućnost prisile i neprimjerena utjecaja na ispitanike. Isplatu naknade valja raspodijeliti na rate, a ne da ona potpuno ovisi o ispitanikovu sudjelovanju do kraja ispitivanja. 3.1.9. Povjerenstvo se treba pobrinuti da obavijesti o naknadama za ispitanike, uključujući način, iznos i raspored isplata, budu uključene u pisani obrazac izjave o pristanku, kao i u svaku drugu pisanu obavijest za ispitanike. Valja navesti visinu i raspored isplata rata naknade. 3.2. Sastav, zadaće i rad 3.2.1. Povjerenstvo se treba sastojati od razumnoga broja članova koji zajedno objedinjuju stručnost i iskustvo potrebne za razmatranje i ocjenu znanstvenih, zdravstvenih i etičkih aspekata predloženog ispitivanja. Preporučuje se da Povjerenstvo: (a) ima najmanje pet članova; (b) da barem jedan član po svojoj vokaciji nije iz znanstvenoga područja; (c) da je barem jedan član neovisan o ustanovi koja provodi ispitivanje odnosno o mjestu ispitivanja. Pravo glasa odnosno izricanja mišljenja o ispitivanju trebali bi imati samo oni članovi Povjerenstva koji su neovisni o ispitivaču i naručitelju ispitivanja. Valja napraviti i redovito ažurirati popis članova Povjerenstva i njihovih kvalifikacija. 3.2.2. Povjerenstvo treba obavljati svoje zadaće u skladu s pismenim operativnim postupcima, dokumentirati svoj rad i sastavljati zapisnike sa svojih sastanaka te se treba pridržavati dobre kliničke prakse i važećih zakonskih propisa. 3.2.3. Povjerenstvo treba najaviti na kojemu će se sastanku donositi odluke, a za njihovo donošenje mora postojati kvorum u skladu s pismenim operativnim postupcima. 3.2.4. Pravo glasa odnosno izricanja mišljenja i/ili preporuke trebali bi imati samo oni članovi Povjerenstva koji su sudjelovali u razmatranju i raspravi o ispitivanju. 3.2.5. Od ispitivača se može tražiti da Povjerenstvu dostavi podatke o bilo kojem aspektu ispitivanja, ali on ne smije sudjelovati u raspravi Povjerenstva odnosno njegovu glasovanju/izricanju mišljenja. 3.2.6. Povjerenstvo može zatražiti pomoć stručnjaka iz posebnih područja koji nisu njegovi članovi. 3.3. Postupci Povjerenstvo treba u pisanome obliku definirati postupke svojega djelovanja i pridržavati ih se, a tim se postupcima: 3.3.1. Definira sastav Povjerenstva (imena i kvalifikacije članova) i tijelo kojemu je Povjerenstvo odgovorno. 3.3.2. Definira raspored sastanaka, njihovo vođenje i obavješćivanja članova. 3.3.3. Definira provođenje prve ocjene ispitivanja i njegovo stalno praćenje. 3.3.4. Definira učestalost ocjenjivanja u skladu s potrebom. 3.3.5. U skladu s važećim zakonskim propisima, definira provođenje ubrzane ocjene i davanje odobrenja/pozitivnoga mišljenja o manjim promjenama ispitivanja u tijeku koji su već dobili prethodno odobrenje/pozitivno mišljenje od Povjerenstva. 3.3.6. Definira da nijedan ispitanik ne može biti uključen u ispitivanje prije nego li ono bude odobreno od Povjerenstva. 3.3.7. Definira da nisu dopuštena nikakva odstupanja od Plana ispitivanja ili njegove izmjene bez prethodnoga pismenoga odobrenja/pozitivnoga mišljenja Povjerenstva, izuzev tamo gdje je nužno odmah ukloniti neposrednu opasnost po ispitanika odnosno gdje se promjene isključivo odnose na logističke ili administrativne aspekte ispitivanja (npr. promjenu telefonskoga broja motritelja) (vidi 4.5.2.). 3.3.8. Definira da je ispitivač dužan odmah izvijestiti Povjerenstvo o: (a) odstupanjima od Plana ispitivanja ili njegovim izmjenama radi uklanjanja neposredne opasnosti po ispitanika (vidi 3.3.7., 4.5.2., 4.5.4.); (b) promjenama koje povećavaju rizik za ispitanika i/ili značajno utječu na provođenje ispitivanja (vidi 4.10.2.); (c) svim ozbiljnim i neočekivanim nuspojavama lijeka; (d) novim saznanjima koja mogu nepovoljno utjecati na sigurnost ispitanika odnosno na provođenje ispitivanja. 3.3.9. Osigurava da Povjerenstvo ispitivača/ustanovu odmah obavijesti o: (a) svojim odlukama/mišljenima vezanim uz ispitivanje; (b) razlozima za donošenje odluke/mišljenja; (c) postupcima žalbe na odluku/mišljenje. 3.4. Dokumentacija Povjerenstvo treba čuvati svu važnu dokumentaciju (npr. opis postupaka, popis članova, popis zanimanja i matičnih ustanova članova, zaprimljene dokumente, zapisnike sa sastanaka i korespondenciju) najmanje tri godine nakon svršetka ispitivanja te ih dati na uvid nadležnim tijelima na njihov zahtjev. Ispitivači, naručitelji ispitivanja ili nadležna tijela mogu od Povjerenstva tražiti da dostave opis postupaka i popis članova. 4. ISPITIVAČ 4.1. Kvalifikacije ispitivača i preduvjeti njegova djelovanja 4.1.1. Da bi mogao na sebe preuzeti pravilno provođenje ispitivanja, ispitivač treba biti kvalificiran u smislu obrazovanja, stručnog usavršavanja i iskustva, kvalifikacijama treba zadovoljiti važeće zakonske propise te treba pružiti dokaze o svojim kvalifikacijama kroz ažurirani životopis i/ili drugu relevantnu dokumentaciju koju zatraži naručitelj ispitivanja, Povjerenstvo i/ili nadležno tijelo. 4.1.2. Ispitivač mora potpuno poznavati pravilnu primjenu ispitivanoga proizvoda, kako je opisano u Planu ispitivanja, važećim Uputama za ispitivače, podacima o proizvodu te drugim izvorima podataka dobivenim od naručitelja ispitivanja. 4.1.3. Ispitivač mora biti upoznat s dobrom kliničkom praksom i važećim zakonskim propisima te ih se pridržavati. 4.1.4. Ispitivač/ustanova trebaju naručitelju ispitivanja dopustiti motrenje i nadzor, a odgovarajućim nadležnim tijelima inspekciju. 4.1.5. Ispitivač treba sastaviti popis kvalificiranih osoba na koje je prenio obavljanje važnih zadaća vezanih uz ispitivanje. 4.2. Odgovarajuće mogućnosti/sredstva 4.2.1. Ispitivač treba dokazati (npr. na temelju ranijih pokazatelja) da je sposoban skupiti potreban broj odgovarajućih ispitanika u dogovorenom razdoblju. 4.2.2. Ispitivač treba imati dovoljno vremena da pravilno provede i dovrši ispitivanje u dogovorenome razdoblju. 4.2.3. Da bi ispitivanje proveo ispravno i sigurno, ispitivač treba imati dovoljan broj kvalificiranoga osoblja te odgovarajućih prostorija i opreme za predviđenoga trajanja ispitivanja. 4.2.4. Ispitivač se mora pobrinuti da su svi njegovi suradnici dostatno obaviješteni o Planu ispitivanja, ispitivanome proizvodu i svojim obavezama i zadaćama vezanim uz ispitivanje. 4.3. Zdravstvena skrb za ispitanike 4.3.1. Kvalificirani liječnik – ispitivač (po potrebi, zubni liječnik) odnosno liječnik koji provodi ispitivanje trebaju biti odgovorni za sve zdravstvene odluke vezane uz ispitivanje. 4.3.2. Za vrijeme i nakon ispitanikova sudjelovanja u ispitivanju, ispitivač/ustanova trebaju osigurati odgovarajuću zdravstvenu skrb ispitanicima s nuspojavama vezanim uz ispitivanje, uključujući klinički značajne laboratorijske nalaze. Ustanovi li ispitivač/ustanova da je ispitanik u međuvremenu obolio od neke bolesti, treba ga obavijestiti o potrebi njezina liječenja. 4.3.3. Preporučuje se da ispitivač obavijesti ispitanikova liječnika opće prakse o njegovu sudjelovanju u ispitivanju, ako ispitanik ima svojega liječnika opće prakse te ako se s time slaže. 4.3.4. Premda ispitanik nije dužan objasniti razloge svojeg prijevremenog povlačenja iz ispitivanja, ispitivač se treba u razumnoj mjeri potruditi da utvrdi razloge, poštujući pritom sva ispitanikova prava. 4.4. Komunikacija s Povjerenstvom 4.4.1. Da bi uopće započeo ispitivanje, ispitivač/ustanova treba imati pisano i datirano odobrenje/pozitivno mišljenje Povjerenstva o Planu ispitivanja, pisanu ispitanikovu izjavu o pristanku i njezine dopune, opis regrutiranja ispitanika (npr. putem oglasa) te ostale pisane obavijesti namijenjene ispitanicima. 4.4.2. Sastavni dio pismenoga zahtjeva koji ispitivač/ustanova podnosi Povjerenstvu je i aktualna verzija Uputa za ispitivače. Dođe li do izmjena i dopuna Upute za ispitivače za vrijeme ispitivanja, ispitivač/ustanova dužni su Povjerenstvu dostaviti ažurirane Upute. 4.4.3. Za vrijeme ispitivanja, ispitivač/ustanova dužni su Povjerenstvu dostaviti svu dokumentaciju potrebnu za razmatranje. 4.5. Pridržavanje Plana ispitivanja 4.5.1. Ispitivač/ustanova trebaju provoditi ispitivanje pridržavajući se Plana ispitivanja dogovorenog s naručiteljem ispitivanja te, po potrebi, s nadležnim tijelom, a koji je dobio odobrenje/pozitivno mišljenje od Povjerenstva. U znak potvrde sporazuma ispitivač/ustanova i naručitelj ispitivanja potpisuju Plan ispitivanja odnosno drugi ugovor. 4.5.2. Ispitivač ne smije odstupati od Plana ispitivanja odnosno mijenjati i dopunjavati ga bez dogovora s naručiteljem ispitivanja te bez prethodnoga pisanoga odobrenja/pozitivnoga mišljenja Povjerenstva, izuzev tamo gdje je nužno odmah ukloniti neposrednu opasnost po ispitanika odnosno gdje se promjene isključivo odnose na logističke ili administrativne aspekte ispitivanja (npr. promjenu telefonskoga broja motritelja). 4.5.3. Ispitivač odnosno od njega postavljena osoba treba dokumentirati i objasniti svako odstupanje od odobrena Plana ispitivanja. 4.5.4. Ispitivač smije odstupati od Plana ispitivanja odnosno mijenjati ga bez prethodnoga odobrenja/pozitivnoga mišljenja Povjerenstva isključivo radi uklanjanja neposredne opasnosti po ispitanika. Odstupanja od Plana ispitivanja odnosno njegove promjene, razlozi za njihovo uvođenje te gdje je potrebno izmjene i dodaci Planu ispitivanja valja čim prije dostaviti: (a) Povjerenstvu na ocjenu i odobrenje/pozitivno mišljenje, (b) naručitelju ispitivanja na prihvaćanje te, po potrebi, (c) nadležnim tijelima. 4.6. Ispitivani proizvod(i) 4.6.1. Ispitivač/ustanova odgovorni su za evidenciju ulaza i izlaza ispitivanoga proizvoda na mjestu ispitivanja. 4.6.2. Tamo gdje je to dopušteno/potrebno, ispitivač/ustanova može/treba svu ili dio obaveza za evidenciju ulaza i izlaza ispitivanoga proizvoda na mjestu ispitivanja prenijeti na ljekarnika odnosno drugu odgovarajuću osobu pod motrenjem ispitivača/ustanove. 4.6.3. Ispitivač/ustanova i/ili ljekarnik odnosno druga odgovarajuća osoba postavljene od ispitivača/ustanove treba uredno evidentirati dostavu proizvoda i njegovo stanje na mjestu ispitivanja, njegovu primjenu po ispitaniku te vraćanje naručitelju ispitivanja ili drugi način uklanjanja neuporabljenoga proizvoda. Podaci trebaju obuhvaćati datume, količine, serijske brojeve, rokove valjanosti (gdje je to prikladno) te jedinstvenu oznaku koja povezuje ispitivani proizvod i ispitanika. Ispitivač treba uredno evidentirati jesu li ispitanici primili doze naznačene Planom ispitivanja te sravniti sve količine ispitivanoga proizvoda dobivenog od naručitelja ispitivanja. 4.6.4. Ispitivani proizvod valja čuvati u skladu s uputama naručitelja ispitivanja (vidi 5.13.2. i 5.14.3.) i važećim zakonskim propisima. 4.6.5. Ispitivač se treba pobrinuti da primjena ispitivanoga proizvoda slijedi isključivo odobreni Plan ispitivanja. 4.6.6. Ispitivač odnosno osoba postavljena od ispitivača/ustanove dužna je svakome ispitaniku objasniti pravilnu primjenu ispitivanoga proizvoda te povremeno, u odgovarajućim razmacima, provjeravati pridržava li se svaki ispitanik dobivenih uputa. 4.7. Postupci slučajnog odabira i dešifriranja Ispitivač se treba pridržavati postupaka slučajnog odabira (ako su predviđeni za ispitivanje) te se pobrinuti da se dešifriranje odvija isključivo u skladu s Planom ispitivanja. Ako je ispitivanje slijepo, ispitivač mora naručitelju ispitivanja odmah dostaviti dokumentaciju i razloge svakog prijevremenog otkrivanja šifre koja povezuje ispitanika i ispitivani proizvod (npr. slučajno ili zbog ozbiljne nuspojave lijeka). 4.8. Pristanak ispitanika 4.8.1. U postupku dobivanja i evidentiranja ispitanikova pristanka na sudjelovanje u ispitivanju, ispitivač se treba pridržavati važećih zakonskih propisa, dobre kliničke prakse i etičkih načela kojima je ishodište u Helsinškoj deklaraciji. Da bi moglo započeti ispitivanje, ispitivač treba imati pismeno odobrenje/pozitivno mišljenje Povjerenstva o obrascu izjave o pristanku te ostalih pismenih obavijesti namijenjenih ispitanicima. 4.8.2. Nakon svake nove spoznaje koja bi mogla utjecati na ispitanikov pristanak, obrazac izjave o pristanku i ostale pismene obavijesti namijenjene ispitanicima valja sukladno izmijeniti i dopuniti. Prije uporabe, izmijenjeni i dopunjeni obrazac izjave o pristanku i ostale pismene obavijesti namijenjene ispitanicima trebaju dobiti odobrenje/pozitivno mišljenje Povjerenstva. Ispitanika odnosno njegova zakonskoga zastupnika valja pravodobno obavijestiti o novim spoznajama koje bi mogle utjecati na ispitanikovu spremnost da i dalje sudjeluje u ispitivanju. Ovakvo obavješćivanje valja dokumentirati. 4.8.3. Ni ispitivač ni osoblje koje provodi ispitivanje ne smiju prisiliti ili neprimjereno utjecati na ispitanika da sudjeluje odnosno nastavi sudjelovati u ispitivanju. 4.8.4. Usmene i pisane obavijesti vezane uz ispitivanje, uključujući obrazac izjave o pristanku ne smiju sadržavati jezične formulacije koje bi ispitanika odnosno njegova zakonskoga zastupnika navele da se, makar prividno, odrekne svojih zakonskih prava odnosno koje ispitivača, ustanovu, naručitelja ispitivanja ili njihova zastupnika, makar prividno, oslobađa odgovornosti za nemar. 4.8.5. Ispitivač odnosno od njega postavljena osoba treba ispitanika odnosno njegova zakonskoga zastupnika, ako ispitanik nije kompetentan dati pristanak, potpuno upoznati sa svim aspektima ispitivanja, što obuhvaća i pismene obavijesti te odobrenje/pozitivno mišljenje Povjerenstva. 4.8.6. Izbor riječi i stil usmenih i pismenih obavijesti o ispitivanju, uključujući obrazac izjave o pristanku, trebaju što više izbjegavati tehničke izraze te biti razumljivi ispitaniku odnosno njegovu zakonskome zastupniku i nepristranom svjedoku. 4.8.7. Prije dobivanja pristanka, ispitivač odnosno od njega postavljena osoba treba ispitaniku odnosno njegovome zakonskome zastupniku pružiti dovoljno vremena i prilike da sazna pojedinosti o ispitivanju koje ga zanimaju kako bi odlučio želi li sudjelovati u njemu ili ne. Odgovori na sva pitanja vezana uz ispitivanje trebaju zadovoljiti ispitanika odnosno njegova zakonskoga zastupnika. 4.8.8. Prije uključenja ispitanika u ispitivanje od njega odnosno njegova zakonskoga zastupnika valja dobiti potpisanu i osobno datiranu izjavu, koju također potpisuje osoba koja je razgovarala s ispitanikom/zakonskim zastupnikom. 4.8.9. Ako ispitanik odnosno njegov zakonski zastupnik ne mogu čitati, za cijeloga trajanja razgovora treba biti prisutan nepristrani svjedok. Nakon što ispitaniku odnosno njegovome zakonskome zastupniku bude pročitan obrazac izjave o pristanku te ostale pisane obavijesti namijenjene ispitanicima, i nakon što ispitanik odnosno njegov zakonski zastupnik usmeno pristanu na ispitanikovo sudjelovanje u ispitivanju te, ako su u stanju, potpišu i osobno datiraju obrazac izjave, obrazac također treba potpisati i osobno datirati nepristrani svjedok. Potpisavši obrazac izjave, svjedok potvrđuje da su podaci u obrascu te drugi podaci točno objašnjeni te ih je, prema njegovoj procjeni, ispitanik odnosno njegov zakonski zastupnik dobro razumio i svojevoljno dao pristanak. 4.8.10. Razgovor radi dobivanja pristanka, obrazac pristanka te druge pismene obavijesti namijenjene ispitanicima moraju navesti i objasniti sljedeće: (a) Da je ispitivanje istraživačke naravi; (b) Svrhu ispitivanja; (c) Postupke liječenja u okviru ispitivanja te vjerojatnost da će ispitanik biti nasumično dodijeljen u određenu skupinu za liječenje; (d) Postupke predviđene u ispitivanju, uključujući invazivne postupke; (e) Obaveze ispitanika; (f) Eksperimentalne aspekte ispitivanja; (g) Predvidljive rizike i neugodnosti za ispitanika odnosno embrij, fetus ili dojenče; (h) Koristi koje se mogu očekivati. Tamo gdje se ne očekuje nikakva klinička korist za ispitanika, s time ga valja upoznati; (i) Alternativne postupke odnosno mogućnosti liječenja koji su ispitaniku na raspolaganju te rizike i koristi koje oni mogu donijeti ispitaniku; (j) Naknadu i/ili liječenje koje je osigurano ispitaniku u slučaju ozljede proizišle iz njegova sudjelovanja u ispitivanju; (k) Očekivani raspored isplata rata eventualnih naknada ispitanicima za sudjelovanje u ispitivanju; (k) Eventualne očekivane troškove za ispitanika zbog sudjelovanja u ispitivanju; (m) Da je ispitanikovo sudjelovanje u ispitivanju svojevoljno te da ispitanik može odbiti sudjelovati u ispitivanju odnosno povući se iz njega bilo kada, a da pritom ne bude kažnjen ili izgubi prava koja i inače ostvaruje; (n) Da će motritelj(i), osobe koje vrše nadzor (i), Povjerenstvo i nadležna tijela imati izravan pristup u ispitanikove izvorne zdravstvene podatke radi ovjere postupaka u kliničkome ispitivanju i dobivenih podataka, uz punu zaštitu tajnosti identiteta ispitanika u okvirima važećih zakona i propisa, kao i to da ispitanik odnosno njegov zakonski zastupnik svojim potpisivanjem izjave o pristanku izražava suglasnost s ovakvim pristupom podacima; (o) Da će osobni podaci ispitanika biti povjerljivi te da, u okvirima važećih zakona i/ili propisa, neće biti dostupni javnosti. Budu li objavljeni rezultati ispitivanja, identitet ispitanika ostat će tajan; (p) Da će se ispitanika odnosno njegova zakonskoga zastupnika pravodobno obavijestiti o novim spoznajama koje bi mogle utjecati na ispitanikovu spremnost da i dalje sudjeluje u ispitivanju; (q) Ime kontakt osobe za informacije vezane uz ispitivanje i prava ispitanika, kao i ime kontakt osobe za eventualnu ozljedu proizišlu iz sudjelovanja u ispitivanju; (r) Predvidljive okolnosti i/ili razloge zbog kojih bi moglo doći do ispitanikova prestanka sudjelovanja u ispitivanju; (s) Očekivano trajanje ispitanikova sudjelovanja u ispitivanju; (t) Okvirni broj ispitanika predviđenih za ispitivanje. 4.8.11. Prije ulaska u ispitivanje, ispitanik odnosno njegov zakonski zastupnik trebaju primiti primjerak potpisane i datirane izjave o pristanku, kao i druge pismene obavijesti namijenjene ispitanicima. Za vrijeme sudjelovanja u ispitivanju, ispitanik odnosno njegov zakonski zastupnik trebaju primiti potpisane i datirane primjerke ažuriranih izjava o pristanku, kao i primjerke izmjena i dopuna obavijesti namijenjenih ispitanicima. 4.8.12. Kada kliničko ispitivanje (bez obzira očekuje li se terapijsko djelovanje ili ne) uključuje ispitanike za čije je sudjelovanje potreban pristanak zakonskoga zastupnika (npr. malodobnike odnosno bolesnike s izraženom demencijom), takve ispitanike valja upoznati s ispitivanjem sukladno njihovoj sposobnosti razumijevanja te od onih koji su to u stanju dobiti potpisanu i osobno datiranu pisanu izjavu o pristanku. 4.8.13. Uz izuzetak opisan u stavku 4.8.14., neterapijsko ispitivanje (tj. ispitivanje u kojemu se ne očekuje izravna klinička korist za ispitanika) treba provoditi samo u ispitanika koji mogu osobno izraziti suglasnost te potpisati i datirati izjavu o pristanku. 4.8.14. Neterapijsko ispitivanje može se provesti i u ispitanika za koje je potrebna suglasnost njihovih zakonskih zastupnika, ako su zadovoljene sljedeće pretpostavke: (a) Nije moguće ostvariti ciljeve ispitivanja, ako se on provodi na ispitanicima koji mogu osobno dati pristanak; (b) Predvidljivi rizici po ispitanike su mali; (c) Negativni utjecaj na dobrobit ispitanika nizak je i sveden je na najmanju moguću mjeru; (d) Ispitivanje nije zabranjeno zakonom; (e) Zatraženo je i dobiveno izričito odobrenje/pozitivno mišljenje Povjerenstva o uključivanju ovih ispitanika. Uz opravdane iznimke, ova se ispitivanja trebaju provoditi u bolesnika za čiju je bolest ili stanje namijenjen ispitivani proizvod. Valja strogo nadgledati ispitanike i povući ih iz ispitivanja, doimlju li se pretjerano uznemirenima. 4.8.15. U hitnim slučajevima gdje nije moguće dobiti prethodnu suglasnost ispitanika, nju valja zatražiti od ispitanikova zakonskoga zastupnika. Kada nije moguće dobiti prethodni pristanak ispitanika, a njegov zakonskih zastupnik nije dostupan, uključivanje ispitanika treba slijediti mjere opisane u Planu ispitivanja i/ili drugdje, a koje su odobrene od Povjerenstva, kako bi se zaštitila prava, sigurnost i dobrobit ispitanika i osigurala sukladnost s važećim zakonskim propisima. Ispitanika odnosno njegova zakonskoga zastupnika valja što prije obavijestiti o ispitivanju i zatražiti njihovu suglasnost da se sa sudjelovanjem nastavi odnosno zatražiti kakav drugi odgovarajući pristanak (vidi 4.8.10.) 4.9. Vođenje evidencije i izvješćivanje 4.9.1. Ispitivač se treba pobrinuti da naručitelju ispitivanja pravodobno dostavlja test liste ispitanika i ostale potrebne izvještaje s točnim, potpunim i razumljivim podacima. 4.9.2. Podaci u test listama ispitanika koji su preuzeti iz izvornih dokumenata trebaju biti jednaki podacima u izvornim dokumentima, a eventualne razlike valja objasniti. 4.9.3. Svaka promjena ili ispravak test liste trebaju biti datirani, parafirani i (gdje je potrebno) objašnjeni te ne treba obrisati ili prekriti izvorni zapis (tj. valja sačuvati trag za nadzor); to jednako vrijedi za promjene i ispravke u pismenim i elektroničkim dokumentima (vidi 5.18.4. (n)). Naručitelj ispitivanja je dužan ispitivaču i/ili od njega postavljenoj osobi dati upute za unošenje ovih ispravaka. Naručitelj ispitivanja treba u pisanom obliku definirati postupak kojim se osigurava da promjene ili ispravci test lista koje unosi od njega postavljena osoba budu potrebni, evidentirani i parafirani od strane ispitivača. Ispitivač treba sačuvati evidenciju svih promjena i ispravaka. 4.9.4. Ispitivač/ustanova trebaju čuvati dokumentaciju o ispitivanju u skladu s Uputama navedenim u poglavlju Osnovni dokumenti za provođenje kliničkog ispitivanja (vidi 8.), kao i s važećim zakonskim propisima. Ispitivač/ustanova trebaju poduzeti mjere kojima se sprječava slučajno ili prijevremeno uništenje ovih dokumenata. 4.9.5. Osnovne dokumente valja čuvati najmanje 2 godine nakon ishodovanja posljednjega odobrenja zahtjeva za stavljanje lijeka u promet u zemljama ICH odnosno najmanje dvije godine nakon službenoga prestanka kliničkoga razvoja ispitivanoga proizvoda. Traže li tako važeći zakonski propisi ili sporazum s naručiteljem ispitivanja, ovi se dokumenti trebaju čuvati i duže od više navedenog. Naručitelj ispitivanja je dužan obavijestiti ispitivača/ustanovu kada više nije potrebno čuvati ovu dokumentaciju (vidi 5.5.12.). 4.9.6. Financijske aspekte ispitivanja valja dokumentirati sporazumom između naručitelja ispitivanja i ispitivača/ustanove. 4.9.7. Ispitivač/ustanova dužni su motritelju, osobi koja vrši nadzor, Povjerenstvu odnosno nadležnome tijelu na njihov zahtjev omogućiti izravan pristup dokumentima vezanim uz ispitivanje. 4.10. Izvještaji o napredovanju ispitivanja 4.10.1. Ispitivač je jednom na godinu dužan Povjerenstvu dostaviti pisani sažetak napredovanja ispitivanja, a na poseban zahtjev Povjerenstva i češće. 4.10.2. Ispitivač je naručitelju ispitivanja, Povjerenstvu (vidi 3.3.8.) i, gdje je potrebno, zdravstvenoj ustanovi dužan odmah dostaviti pisani izvještaj o promjenama koje značajno utječu na provedbu ispitivanja i/ili povećavaju rizik za ispitanike. 4.11. Izvještavanje o sigurnosti proizvoda 4.11.1. Naručitelju ispitivanja valja odmah prijaviti svaki ozbiljni štetni događaj, izuzev onih događaja za koje je u Planu ispitivanja ili drugome dokumentu (npr. Uputama za ispitivača) navedeno da ih ne treba odmah prijaviti. Odmah nakon prijave valja napisati podroban izvještaj o događaju. U tome izvještaju umjesto imena, identifikacijskog broja (npr. JMBG) i/ili adrese ispitanika valja koristiti njihovu pridruženu jedinstvenu oznaku. Ispitivač se također treba pridržavati važećih zakonskih propisa zahtjeva koji se odnose na izvještavanje nadležnih tijela i Povjerenstva o neočekivanim ozbiljnim nuspojavama lijeka. 4.11.2. Izvještaje o štetnim događajima i/ili abnormalnim laboratorijskim nalazima koji su Planom ispitivanja utvrđeni kao ključni za ocjenu sigurnosti valja dostaviti naručitelju ispitivanja u skladu s utvrđenim pravilima izvješćivanja, a u razmacima koje je naručitelj ispitivanja odredio u Planu ispitivanja. 4.11.3. Kod prijave smrtnoga slučaja, ispitivač treba naručitelju ispitivanja i Povjerenstvu na zahtjev dostaviti dodatne podatke (npr. nalaze obdukcije i liječnički izvještaj o uzroku smrti.) 4.12. Prijevremeni prestanak odnosno prekid ispitivanja Ako se iz bilo kojeg razloga ispitivanje prijevremeno okonča ili prekine, ispitivač/ustanova o tome odmah treba obavijestiti ispitanike, osigurati njihovo odgovarajuće liječenje i praćenje te izvijestiti nadležna tijela u skladu s relevantnim zakonskim propisima. Uz navedeno: 4.12.1. Ako ispitivač okonča ili prekine ispitivanje bez prethodne suglasnosti naručitelja ispitivanja, dužan je o tome obavijestiti ustanovu, a ispitivač/ustanova trebaju odmah obavijestiti naručitelja ispitivanja i Povjerenstvo te im dostaviti podrobno objašnjenje takvoga postupka. 4.12.2. Ako naručitelj ispitivanja okonča ili prekine ispitivanje (vidi 5.21.), ispitivač je o tome dužan odmah obavijestiti ustanovu, a ispitivač/ustanova treba odmah obavijestiti Povjerenstvo te mu dostaviti podrobno objašnjenje takvoga postupka. 4.12.3. Ako Povjerenstvo povuče svoje odobrenje/pozitivno mišljenje o ispitivanju (vidi 3.1.2. i 3.3.9.), ispitivač je o tome dužan obavijestiti ustanovu, a ispitivač/ustanova treba odmah obavijestiti naručitelja ispitivanja te mu dostaviti podrobno objašnjenje takvoga postupka. 4.13. Konačni izvještaj(i) ispitivača Po svršetku ispitivanja ispitivač o tome treba obavijestiti ustanovu; ispitivač/ustanova treba Povjerenstvu dostaviti sažetak rezultata ispitivanja, a nadležnim tijelima sve potrebne izvještaje. 5. NARUČITELJ ISPITIVANJA 5.1. Osiguranje i kontrola kakvoće 5.1.1. Naručitelj ispitivanja je odgovoran za uspostavljanje i održavanje sustava osiguranja i kontrole kakvoće putem standardnih operativnih postupaka kako bi osigurao sukladnost provođenja kliničkog ispitivanja, njegova dokumentiranja (evidentiranja) i izvješćivanja s Planom ispitivanja, dobrom kliničkom praksom i važećim zakonskim propisima. 5.1.2. Naručitelj ispitivanja je odgovoran za postizanje dogovora između strana o izravnom pristupu (vidi 1.21.) svim mjestima ispitivanja, izvornim podacima/dokumentima i izvještajima kako bi mogao provoditi motrenje i nadzor ispitivanja odnosno kako bi domaće ili strano nadležno tijelo moglo provesti inspekciju. 5.1.3. Kakvoću valja kontrolirati na svakom stupnju rukovanja podacima radi osiguranja njihove pouzdanosti i pravilne obrade. 5.1.4. Sporazumi između naručitelja ispitivanja i ispitivača/ustanove i drugih strana uključenih u kliničko ispitivanje trebaju biti u pismenom obliku kao sastavni dio Plana ispitivanja ili kao poseban sporazum. 5.2. Ugovorna istraživačka organizacija (UIO) 5.2.1. Sve svoje obveze i zadaće ili njihov dio naručitelj ispitivanja može prenijeti na ugovornu istraživačku organizaciju, s time da krajnju odgovornost za kakvoću i potpunost rezultata ispitivanja i dalje snosi naručitelj ispitivanja. Posao UIO je provesti postupke osiguranja i kontrole kakvoće. 5.2.2. Svaku obavezu i zadaću vezane uz ispitivanje koji se prenose na UIO valja pojedinačno navesti u pisanom obliku. 5.2.3. Naručitelj ispitivanja zadržava one obaveze i zadaće koji nisu izričito prenijeti na UIO. 5.2.4. Sve što se u ovim Smjernicama odnosi na naručitelja ispitivanja vrijedi i za UIO u onoj mjeri u kojoj je UIO preuzeo obveze i zadaće od naručitelja ispitivanja. 5.3. Stručno liječničko mišljenje Treba odrediti zdravstveno osoblje s odgovarajućim kvalifikacijama koje će uvijek moći dati svoje stručno mišljenje o pitanjima i problemima vezanim uz ispitivanje. Bude li potrebno, naručitelj u tu svrhu može postaviti i savjetnike izvana. 5.4. Plan ispitivanja 5.4.1. Naručitelj ispitivanja treba u skladu s potrebama angažirati kvalificirane osobe (npr. biostatističare, kliničke farmakologe i liječnike) u svim fazama ispitivanja, od izrade Plana ispitivanja i test lista, preko planiranja analize, do analize i pripreme privremenih i konačnih kliničkih izvještaja o ispitivanju. 5.4.2. Za daljnje upute vidi 6. Plan kliničkoga ispitivanja i njegove izmjene i dodaci, ICH-ove Smjernice za sastavljanje i sadržaj izvještaja o kliničkome ispitivanju te druge ICH-ove Upute vezane uz planiranje ispitivanja, izradu Plana ispitivanja i provođenje ispitivanja. 5.5. Upravljanje ispitivanjem, rukovanje podacima i vođenje evidencije 5.5.1. Naručitelj ispitivanja treba angažirati kvalificirane osobe da nadgledaju cjelokupno provođenje ispitivanja, upravljaju dobivenim podacima, provjeravaju njihovu točnost, provode statističke analize i pripremaju izvještaje. 5.5.2. Naručitelj ispitivanja može postaviti nezavisno povjerenstvo za motrenje podataka radi povremene ocjene napretka kliničkoga ispitivanja, uključujući podatke o sigurnosti i ključne parametre učinkovitosti lijeka te radi preporuke treba li naručitelj ispitivanja nastaviti ispitivanje, izmijeniti ga ili zaustaviti. Nezavisno povjerenstvo za motrenje podataka treba u pismenome obliku definirati postupke rada (operativne postupke) te čuvati bilješke sa svih svojih sastanaka. 5.5.3. Pri rukovanju elektroničkim podacima izravno ili putem sustava za njihovo upravljanje na daljinu, naručitelj ispitivanja treba: (a) osigurati i evidentirati sukladnost sustava obrade elektroničkih podataka sa zahtjevima naručitelja ispitivanja potpunosti, točnosti, pouzdanosti i dosljednosti obrade (tj. validacije); (b) imati standardne operativne postupke za uporabu ovih sustava; (c) pobrinuti se da su sustavi osmišljeni tako da omogućuju izmjenu podataka na način da je svaka izmjena evidentirana te da nema mogućnosti brisanja unesenih podataka (tj. da se čuva trag nadzoru, podatkovni trag i trag njihova uređivanja); (d) brinuti se za sigurnost sustava kojim se sprječava neovlašteni pristup podacima; (e) čuvati popis osoba koje su ovlaštene mijenjati podatke (vidi 4.1.5. i 4.9.3.); (f) čuvati kopiju podataka radi zaštite od njihova gubitka; (g) Ako je ispitivanje slijepo, zaštiti njegovu sljepoću, (npr. pri unosu i obradi podataka). 5.5.4. Dođe li do promjene podataka za vrijeme njihove obrade, uvijek valja ostaviti mogućnost usporedbe izvornih podataka i primjedbi s obrađenim podacima. 5.5.5. Naručitelj ispitivanja treba koristiti nedvosmislene identifikacijske oznake ispitanika (vidi 1.58.) koje omogućuju povezivanje svih zabilježenih podataka sa svakim pojedinim ispitanikom. 5.5.6. Naručitelj ispitivanja, odnosno vlasnik podataka, treba čuvati sve svoje osnovne dokumente koji se odnose na ispitivanje (vidi 8. Osnovni dokumenti za provođenje kliničkog ispitivanja). 5.5.7. Te dokumente naručitelj ispitivanja treba čuvati u skladu s važećim zakonskim propisima zemalja u kojima je lijek odobren za tržište i/ili u zemljama u kojima namjerava dati zahtjev za njegovo odobrenje. 5.5.8. Ako naručitelj ispitivanja prekine klinički razvoj ispitivanoga proizvoda (zbog neke ili svih indikacija, putova primjene ili oblika doziranja) dužan je čuvati sve svoje osnovne dokumente najmanje 2 godine od službenoga prestanka kliničkoga razvoja ispitivanoga proizvoda odnosno toliko dugo koliko propisuju važeći zakonski propisi. 5.5.9. Ako naručitelj ispitivanja prekine klinički razvoj ispitivanoga proizvoda, o tome treba obavijestiti sve ispitivače/ustanove te sva nadležna tijela. 5.5.10. Odgovarajuća tijela također treba obavijestiti o svakom prijenosu vlasništva nad podacima, u skladu s važećim zakonskim propisima. 5.5.11. Osnovne dokumente naručitelj ispitivanja treba čuvati najmanje 2 godine nakon ishodovanja posljednjega odobrenja zahtjeva za stavljanje lijeka u promet u zemljama ICH odnosno sve dok je u postupku zahtjev da se u tim zemljama lijek pusti u promet, odnosno najmanje dvije godine nakon službenoga prestanka kliničkoga razvoja ispitivanoga proizvoda. Ovisno o važećim zakonskim propisima ili potrebama naručitelja ispitivanja, ovi se dokumenti trebaju čuvati i duže. 5.5.12. Naručitelj ispitivanja treba u pisanom obliku obavijestiti ispitivača/ustanovu o potrebi daljnjeg čuvanja podataka vezanih uz ispitivanje, kao i o prestanku potrebe za njihovim čuvanjem. 5.6. Izbor ispitivača 5.6.1. Naručitelj ispitivanja je odgovoran za izbor ispitivača/ustanove. Za pravilnu provedbu ispitivanja za koji je izabran, svaki ispitivač treba biti kvalificiran svojim obrazovanjem i iskustvom te treba raspolagati odgovarajućim mogućnostima/sredstvima (vidi 4.1., 4.2.). Naručitelj ispitivanja je odgovoran za uspostavljanje koordinacijskog povjerenstva i/ili izbor koordinatora koji su potrebni za organizaciju multicentričnih ispitivanja. 5.6.2. Prije sklapanja sporazuma o provođenju ispitivanja s ispitivačem/ustanovom, naručitelj ispitivanja ispitivaču/ustanovi mora dostaviti Plan ispitivanja i ažurirane Upute za ispitivača te mu mora omogućiti dovoljno vremena da prouči Plan ispitivanja i dobivenu dokumentaciju. 5.6.3. Ispitivač/ustanova treba se naručitelju ispitivanja obvezati da će: (a) ispitivanje provoditi u skladu s dobrom kliničkom praksom, važećim zakonskim propisima (vidi 4.1.3.) te Planom ispitivanja koji je odobrio naručitelj ispitivanja i Povjerenstvo (vidi 4.5.1.); (b) se pridržavati postupaka evidentiranja podataka i izvješćivanja; (c) omogućiti motrenje, nadzor i inspekciju ispitivanja (vidi 4.1.4.) te (d) čuvati sve osnovne dokumente koji se odnose na ispitivanje dok od naručitelja ispitivanja ne dobije obavijest da više ne postoji potreba za njihovim čuvanjem (vidi 4.9.4. i 5.5.12.). U znak potvrde sporazuma ispitivač/ustanova i naručitelj ispitivanja potpisuju Plan ispitivanja odnosno drugi ugovor. 5.7. Podjela nadležnosti Prije početka ispitivanja, naručitelj ispitivanja treba definirati, utvrditi i podijeliti sve obaveze i zadaće vezane uz ispitivanje. 5.8. Naknade ispitanicima i ispitivačima 5.8.1. Ako tako propisuju važeći zakonski propisi, naručitelj ispitivanja treba ispitivača/ustanovu (zakonski i materijalno) osigurati od tužbi proizišlih iz ispitivanja odnosno pružiti odštetu, izuzev kada se radi o tužbi za nesavjesnost i/ili nehat. 5.8.2. Naručitelj ispitivanja u svojim odredbama i postupcima treba utvrditi visinu troškova liječenja ispitanika u slučaju ozljede proizišle iz njegova sudjelovanja u ispitivanju u skladu s važećim zakonskim propisima. 5.8.3. Postupak i način pružanja odštete ispitaniku treba biti u skladu s važećim zakonskim propisima. 5.9. Financiranje Financijske aspekte ispitivanja valja dokumentirati sporazumom između naručitelja ispitivanja i ispitivača/ustanove. 5.10. Obavješćivanje/slanje zahtjeva nadležnim tijelima Prije početka kliničkoga ispitivanja, naručitelj ispitivanja (odnosno naručitelj ispitivanja i ispitivač, ako je tako propisano važećim zakonskim propisima) treba odgovarajućim tijelima podnijeti na ocjenu, prihvaćanje i/ili odobrenje (u skladu s važećim zakonskim propisima) potrebne zahtjeve za početak ispitivanja. Svaka obavijest/zahtjev treba biti datirana i sadržavati dovoljno podataka za identifikaciju Plana ispitivanja. 5.11. Potvrda o ocjeni Povjerenstva 5.11.1. Naručitelj ispitivanja od ispitivača/ustanove treba dobiti: (a) Naziv i adresu Povjerenstva zdravstvene ustanove ispitivača; (b) Izjavu Povjerenstva da su njezin sastav i rad sukladni dobroj kliničkoj praksi te važećim zakonima i propisima; (c) Dokument s odobrenjem/pozitivnim mišljenjem Povjerenstva te, na naručiteljev zahtjev, aktualni primjerak Plana ispitivanja, obrasca izjave o pristanku te druge pisane obavijesti namijenjene ispitanicima, ovisno o postupcima njihova regrutiranja, kao i dokumentaciju koja se odnosi na naknade ispitanicima i ostale dokumente koje je zatražilo Povjerenstvo. 5.11.2. Ako Povjerenstvo svoje odobrenje/pozitivno mišljenje uvjetuje promjenama u bilo kojem aspektu ispitivanja kao što su izmjene Plana ispitivanja, Obrasca izjave o pristanku, ostalih pisanih obavijesti namijenjenih ispitanicima i/ili ostalih postupaka, naručitelj ispitivanja od ispitivača/ustanove mora dobiti primjerak dokumenta s izmjenama i datum odobrenja/pozitivnoga mišljenja Povjerenstva. 5.11.3. Naručitelj ispitivanja od ispitivača/ustanove treba dobiti dokumentaciju i datume ponovnih odobrenja/nadzora Povjerenstva, kao i povlačenja/stavljanja izvan snage odobrenja/pozitivnoga mišljenja. 5.12. Podaci o ispitivanome proizvodu 5.12.1. Prilikom planiranja ispitivanja, naručitelj ispitivanja se treba pobrinuti da ima na raspolaganju dovoljno podataka o sigurnosti i učinkovitosti lijeka iz pretkliničkih i/ili kliničkih ispitivanja koji se odnose na izloženost vezanu uz put primjene, doze, trajanje i odgovarajuću populaciju ispitanika. 5.12.2. Čim stekne uvid u nove podatke, naručitelj ispitivanja je dužan sukladno ažurirati Upute za ispitivača. 5.13. Proizvodnja, pakiranje i označavanje i kodiranje ispitivanoga proizvoda 5.13.1. Naručitelj ispitivanja se treba pobrinuti da je ispitivani proizvod (uključujući po potrebi i usporedni aktivni lijek i placebo) obilježen sukladno fazi njegova razvoja, da je proizveden u skladu sa svim važećim dobrim proizvođačkim praksama, da je kodiran i označen na način kojim se, tamo gdje je to potrebno, štiti slijepi postupak. K tome, označavanje treba biti u skladu s važećim zakonskim propisima. 5.13.2. Naručitelj ispitivanja treba navesti odgovarajuće uvjete čuvanja lijeka kao što su temperatura, zaštita od utjecaja svjetlosti, vrijeme čuvanja, zatim po potrebi postupke rekonstitucije tekućina te pribor koji se koristi za infuziju ispitivanoga proizvoda. Naručitelj ispitivanja o ovome treba obavijestiti sve zainteresirane strane (tj. motritelje, ispitivače, ljekarnike, voditelje skladišta). 5.13.3. Pakovanje ispitivanoga proizvoda treba biti takvo da spriječi njegovu kontaminaciju i neprihvatljive promjene pri prijevozu i skladištenju. 5.13.4. U slijepim ispitivanjima, sustav označavanja ispitivanoga proizvoda treba sadržavati i mehanizam koji omogućuje brzu identifikaciju lijeka u hitnim slučajevima, ali koji ne dopušta da otkrivanje identiteta ostane neprimijećeno. 5.13.5. Dođe li u kliničkoj fazi razvoja do značajnih promjena u formulaciji ispitivanoga proizvoda odnosno usporednoga lijeka, valja prije ispitivanja novih formulacija nabaviti rezultate dodatnih ispitivanja (npr. stabilnosti, brzine otapanja, bioraspoloživosti) koji su potrebni za ocjenu mogu li ove promjene značajno promijeniti farmakokinetiku lijeka. 5.14. Opskrba i rukovanje ispitivanim proizvodom 5.14.1. Naručitelj ispitivanja je odgovoran za opskrbu ispitivača/ustanove ispitivanim proizvodom. 5.14.2. Naručitelj ispitivanja ne smije opskrbiti ispitivača/ustanovu ispitivanim proizvodom dok ne ishoduje svu potrebnu dokumentaciju (npr. odobrenje/pozitivno mišljenje Povjerenstva i nadležnih tijela). 5.14.3. Naručitelj ispitivanja se treba pobrinuti da opis postupaka obuhvati i Upute za rukovanje i čuvanje ispitivanoga proizvoda i pripadajuću dokumentaciju koje ispitivač/ustanova treba slijediti. Ove Upute trebaju obuhvatiti pravilan i siguran primitak, rukovanje, čuvanje i izdavanje ispitivanoga proizvoda, prikupljanje neuporabljenog ispitivanoga proizvoda od ispitanika i njegov povrat naručitelju ispitivanja (odnosno drugi način uklanjanja neuporabljenoga proizvoda sukladno važećim zakonskim propisima). 5.14.4. Naručitelj ispitivanja treba: (a) pobrinuti se za pravodobnu dostavu ispitivanoga proizvoda ispitivaču; (b) čuvati evidenciju o slanju, primitku, uklanjanju, povratu i uništenju ispitivanoga proizvoda (vidi 8. Osnovni dokumenti za provođenje kliničkog ispitivanja); (c) održavati sustav povrata ispitivanoga proizvoda i evidentiranja njegova povrata (npr. za povlačenje manjkavog proizvoda, vraćanja po svršetku ispitivanja, povrata proizvoda kojemu je istekla valjanost); (d) voditi sustav uklanjanja neuporabljenih ispitivanih proizvoda i evidentiranja njihova uklanjanja. 5.14.5. Naručitelj ispitivanja treba: (a) poduzeti potrebne mjere osiguranja stabilnosti ispitivanoga proizvoda za vrijeme primjene; (b) imati na raspolaganju dovoljne količine ispitivanoga proizvoda radi potvrde njegovih specifikacija odnosno voditi evidenciju analiza serije i svojstava proizvoda. U mjeri koju dozvoljava stabilnost lijeka, uzorke valja čuvati ili do svršetka analize rezultata ispitivanja ili do roka propisanog važećim zakonskim propisima, koji god od ta dva termina dolazi kasnije. 5.15. Pristup dokumentaciji 5.15.1. Naručitelj ispitivanja se treba pobrinuti da je u Planu ispitivanja ili drugom pisanom sporazumu jasno rečeno da ispitivač/ustanova moraju omogućiti izravan pristup izvornim podacima/dokumentima radi motrenja, nadzora, ocjene Povjerenstva i inspekcije od strane nadležnih tijela. 5.15.2. Naručitelj ispitivanja treba provjeriti je li svaki ispitanik dao svoj pisani pristanak da se njegovim izvornim zdravstvenim podacima može izravno pristupiti radi motrenja, nadzora, ocjene Povjerenstva i inspekcije od strane nadležnih tijela. 5.16. Podaci o sigurnosti proizvoda 5.16.1. Naručitelj ispitivanja je odgovoran za ocjenu sigurnosti ispitivanoga proizvoda. 5.16.2. Naručitelj ispitivanja treba bez odgađanja obavijestiti sve ispitivače/ustanove i nadležna tijela o saznanjima koja mogu nepovoljno utjecati na sigurnost ispitanika, utjecati na provedbu ispitivanja ili povlačenje odobrenja/pozitivnog mišljenja Povjerenstva. 5.17. Izvješćivanje o nuspojavama lijeka 5.17.1. Naručitelj ispitivanja treba hitno izvijestiti sve ispitivače/ustanove, Povjerenstva (gdje je to potrebno) i nadležna tijela o svim ozbiljnim i neočekivanim nuspojavama lijeka. 5.17.2. Ovi hitni izvještaji trebaju biti u skladu s važećim zakonskim propisima i ICH-ovim Smjernicama za upravljanje podacima o kliničkoj sigurnosti: Definicije i norme za hitno izvješćivanje. 5.17.3. Naručitelj ispitivanja nadležnim tijelima treba dostaviti sve nove podatke o sigurnosti i povremene izvještaje u skladu s važećim zakonskim propisima zahtjevima. 5.18. Motrenje 5.18.1. Svrha Svrha motrenja nad ispitivanjem je provjeriti da: (a) su prava i dobrobit ispitanika zaštićeni; (b) da su podaci u izvještajima točni, potpuni i da se mogu potvrditi/verificirati s pomoću izvornih dokumenata; (c) da se ispitivanje provodi u skladu s aktualnim odobrenim Planom ispitivanja i njegovim eventualnim izmjenama i dodacima, s dobrom kliničkom praksom te s važećim zakonskim propisima. 5.18.2. Izbor i kvalifikacije motritelja (a) Motritelje postavlja naručitelj ispitivanja. (b) Motritelji moraju imati odgovarajuće obrazovanje te znanstveno i/ili kliničko znanje potrebno za pravilan motrenja nad ispitivanjem. Treba postojati evidencija o motriteljevim kvalifikacijama. (c) Motritelj treba biti potpuno upoznat s ispitivanim proizvodom, Planom ispitivanja, obrascem izjave o pristanku, drugim pismenim obavijestima namijenjenim ispitanicima, naručiteljevim standardnim operativnim postupcima te važećim zakonskim propisima. 5.18.3. Obujam i narav motrenja Naručitelj ispitivanja se treba pobrinuti za odgovarajuće motrenje nad ispitivanjem. Naručitelj ispitivanja treba odrediti odgovarajući obujam i narav motrenja. Određivanje obujma i naravi motrenja treba se temeljiti na okosnicama kao što su cilj, svrha, plan, složenost, sljepoća, veličina i parametri ispitivanja. Motrenje na licu mjesta u načelu je potrebno prije, za vrijeme i nakon ispitivanja. Međutim, u izuzetnim okolnostima naručitelj može utvrditi da centralizirano motrenje vezano uz postupke kao što su stručno obrazovanje ispitivača i stručni sastanci te podrobne pismene Upute mogu osigurati odgovarajuću provedbu ispitivanja u skladu s dobrom kliničkom praksom. Statistički kontrolirano uzimanje uzoraka može se pokazati prihvatljivom metodom izbora podataka za provjeru. 5.18.4. Nadležnosti motritelja Sukladno zahtjevima naručitelja ispitivanja, motritelji se trebaju pobrinuti da se ispitivanje uredno provodi i evidentira, provodeći sljedeće djelatnosti vezane uz ispitivanje ili mjesto provođenja ispitivanja: (a) služeći kao glavni komunikacijski kanal između naručitelja i ispitivača; (b) provjeravajući ima li ispitivač odgovarajuće kvalifikacije i mogućnosti/sredstva (vidi 4.1., 4.2., 5.6.) za cijelog trajanja ispitivanja te odgovaraju li prostorije, laboratoriji, oprema i osoblje zahtjevima za sigurnu i pravilnu provedbu ispitivanja za cijelog trajanja ispitivanja; (c) provjeravajući sljedeće vezano uz ispitivani proizvod: (i) da su vrijeme i uvjeti skladištenja prihvatljivi te da su zalihe dovoljne za cijelo trajanje ispitivanja; (ii) da se ispitivani proizvod daje isključivo ispitanicima koji ga smiju primati i to u dozama navedenim u Planu ispitivanja; (iii) da su ispitanici dobili odgovarajuće upute za pravilnu primjenu, rukovanje, čuvanje i vraćanje ispitivanoga proizvoda; (iv) da postoji odgovarajuće motrenje i evidencija o primitku, korištenju i povratu ispitivanoga proizvoda na mjestu ispitivanja; (v) da je uklanjanje neuporabljenih ispitivanih proizvoda na mjestu provedbe ispitivanja sukladno važećim zakonskim propisima i zahtjevima naručitelja ispitivanja; (d) provjeravajući pridržava li se ispitivač odobrenog Plana ispitivanja i svih odobrenih izmjena i dodataka; (e) pojedinačno provjeravajući je li izjava o pristanku dobivena prije nego li je ispitanik uključen u ispitivanje; (f) brinući se da ispitivač dobije aktualne Upute za ispitivača, svu dokumentaciju i bude uredno opskrbljen kako bi uredno provodio ispitivanje i pridržavao se važećih zakonskih propisa; (g) brinući se da ispitivač i njegovo osoblje budu dobro obaviješteni o ispitivanju; (h) provjeravajući ispunjava li ispitivač i njegovo osoblje utvrđene zadaće vezane uz ispitivanje u skladu s Planom ispitivanja i drugim pismenim sporazumom između naručitelja ispitivanja i ispitivača/ustanove te da nije svoje zadaće prenio na neovlaštene osobe; (i) provjeravajući je li ispitivač u ispitivanju uključio samo one ispitanike koji zadovoljavaju kriterije za sudjelovanje; (j) izvještavajući o broju obuhvaćenih ispitanika; (k) provjeravajući jesu li izvorni dokumenti i druga dokumentacija o ispitivanju točni, potpuni, i ažurni; (l) provjeravajući dostavlja li ispitivač sve potrebne izvještaje, obavijesti i zahtjeve te jesu li oni točni, potpuni i razumljivi; dostavljaju li se pravodobno te je li u njima naznačen datum i naziv/broj Plana kliničkog ispitivanja; (m) provjeravajući točnost i potpunost test lista, uspoređujući ih s izvornim dokumentima i drugom dokumentacijom o ispitivanju. Motritelj posebno mora provjeriti: (i) Jesu li podaci u test listama koje zahtijeva Plan ispitivanja točni te odgovaraju li u potpunosti podacima iz izvornih dokumenata; (ii) Jesu li sve promjene u dozama/liječenju dovoljno dokumentirane za svakog pojedinog ispitanika; (iii) evidentiraju li se u test listama štetni događaji, istodobne primjene lijekova te novonastale bolesti u skladu s Planom ispitivanja; (iv) evidentiraju li se uredno u test liste izostanci posjeta, neizvršene pretrage i pregledi; (v) evidentiraju li se u test listama povlačenje ili izlazak ispitanika iz ispitivanja i razlozi za to; (n) obavješćujući ispitivača o eventualnim greškama, propustima ili nečitkosti podataka u test listama; Motritelj se treba pobrinuti za unos ispravaka i dopuna odnosno brisanje podataka te ovjeru ovih promjena njihovim datiranjem uz objašnjenje razloga promjene (gdje je to potrebno) i inicijalima ispitivača ili njegova osoblja koje je ovlašteno parafirati promjene u test listama u ispitivačevo ime. Ovo ovlaštenje treba biti evidentirano u dokumentaciji; (o) utvrđujući je li izvješćivanje o svim štetnim događajima bilo uredno i u skladu sa zahtjevima dobre kliničke prakse, Planom ispitivanja, Povjerenstva, naručitelja ispitivanja i važećih zakonskih propisa; (p) utvrđujući vodi li ispitivač osnovnu dokumentaciju (vidi 8. Osnovni dokumenti za provođenje kliničkog ispitivanja); (q) obavješćujući ispitivača o odstupanjima od Plana ispitivanja, standardnih operativnih postupaka, dobre kliničke prakse i važećih zakonskih propisa te poduzimajući odgovarajuće mjere da se uočena odstupanja ne ponove. 5.18.5. Postupci motrenja Postupci motrenja moraju slijediti utvrđene standardne operativne postupke i one postupke koje je naručitelj utvrdio za motrenje određenoga ispitivanja. 5.18.6. Izvještaj o motrenju (a) Motritelj nakon svakog posjeta mjestu provođenja ispitivanja odnosno nakon svakog primitka obavijesti vezane uz ispitivanje treba naručitelju podnijeti izvještaj. (b) Izvještaji trebaju sadržavati datum, mjesto, ime motritelja i ime ispitivača odnosno druge osobe s kojom je motritelj komunicirao. (c) Izvještaji trebaju sadržavati sažeti prikaz motrenja i motriteljevu izjavu o važnim nalazima/saznanjima, odstupanjima i nedostacima, zaključcima i mjerama koje su poduzete ili ih treba poduzeti i/ili o preporučenim mjerama za pridržavanje zahtjeva. (d) Predstavnik naručitelja ispitivanja treba evidentirati naručiteljevu ocjenu izvještaja o motrenju i daljnje djelatnosti proizišle iz izvještaja. 5.19. Nadzor Pri provođenju nadzora koji je dio osiguranja kakvoće, naručitelj treba uzeti u obzir sljedeće: 5.19.1. Svrhu nadzora Svrha naručiteljeva postupka nadzora, koji je neovisan i odvojen od rutinskoga motrenja odnosno kontrole kakvoće, jest ocjena provedbe ispitivanja i njegova pridržavanja Plana ispitivanja, standardnih operativnih postupaka, dobre kliničke prakse i važećih zakonskih propisa. 5.19.2. Izbor i kvalifikacije osoba koje vrše nadzor (a) Za provedbu nadzora naručitelj postavlja osobe koje nisu ovisne o kliničkome ispitivanju. (b) Naručitelj ispitivanja se treba pobrinuti da su osobe za pravilnu provedbu nadzora kvalificirane svojim obrazovanjem i iskustvom. Treba postojati evidencija o kvalifikacijama osobe koja vrši nadzor. 5.19.3. Postupak nadzora (a) Naručitelj se treba pobrinuti da se nadzor kliničkih ispitivanja provodi u skladu s naručiteljevim pisanim odredbama o tome što valja nadzirati, kako provoditi nadzor, koliko često te kakvoga oblika i sadržaja trebaju biti izvještaji o nadzoru. (b) Naručiteljev Plan i postupci nadzora ispitivanja trebaju uzeti u obzir važnost ispitivanja za rješavanje zahtjeva predanog nadležnim tijelima, broj ispitanika u ispitivanju, vrstu i složenost ispitivanja, razinu rizika za ispitanike te sve uočene probleme. (c) Primjedbe i nalazi osobe koja vrši nadzor trebaju biti dokumentirani. (d) Radi očuvanja neovisnosti i vrijednosti nadzora, uvid nadležnih tijela u izvještaj o nadzoru ne treba biti dio redovnog postupka. Nadležna tijela mogu zatražiti pristup izvještaju o nadzoru u pojedinačnim slučajevima kada postoje pokazatelji ozbiljnog odstupanja od dobre kliničke prakse odnosno tijekom sudskog postupka. (e) Tamo gdje to zahtijeva važeći zakon ili propis, naručitelj je dužan dostaviti potvrdu o nadzoru. 5.20. Nepridržavanje 5.20.1. U slučaju nepridržavanja Plana ispitivanja, standardnih operativnih postupaka, dobre kliničke prakse i/ili važećih zakonskih propisa od strane ispitivača/ustanove odnosno naručiteljeva osoblja, naručitelj mora odmah reagirati da osigura sukladnost. 5.20.2. Ako se u postupku motrenja i/ili nadzora utvrdi ozbiljno i/ili redovito nepridržavanje od strane ispitivača/ustanove, naručitelj treba okončati njegovo sudjelovanje u ispitivanju. Dođe li do prestanka sudjelovanja ispitivača/ustanove zbog nepridržavanja, naručitelj o tome odmah mora obavijestiti nadležna tijela. 5.21. Prijevremeni prestanak odnosno prekid ispitivanja Dođe li do prijevremenoga prestanka odnosno prekida ispitivanja, naručitelj o tome odmah treba obavijestiti ispitivača/ustanovu i nadležna tijela te navesti razloge za njegov prestanak odnosno prekid. Također valja odmah obavijestiti Povjerenstvo i navesti razloge za prestanak odnosno prekid ispitivanja od strane naručitelja ili ispitivača/ustanove, sukladno važećim zakonskim propisima. 5.22. Izvještavanje o kliničkome ispitivanju/studiji Bez obzira je li ispitivanje priveden kraju ili prijevremeno okončan, naručitelj se treba pobrinuti da se izvještaji o kliničkome ispitivanju pripremaju i dostavljaju nadležnim tijelima u skladu s važećim zakonskim propisima. Naručitelj se također treba pobrinuti da izvještaji o kliničkome ispitivanju koji su sastavni dio zahtjeva za stavljanje lijeka u promet zadovolje ICH-ove Smjernice za sastavljanje i sadržaj izvještaja o kliničkome ispitivanju. (NAPOMENA: ICH-ove Smjernice za sastavljanje i sadržaj izvještaja o kliničkome ispitivanju u nekim slučajevima dopuštaju skraćene izvještaje o tijeku kliničkoga ispitivanja). 5.23. Multicentrična ispitivanja Kada se radi o multicentričnim ispitivanjima, naručitelj se treba pobrinuti da: 5.23.1. svi ispitivači provode ispitivanje strogo se pridržavajući Plana ispitivanja kojeg je odobrio naručitelj, Povjerenstvo i, gdje je tako propisano, nadležna tijela. 5.23.2. su test liste napravljene tako da sadržavaju potrebne podatke iz svih mjesta na kojima se provodi multicentrično ispitivanje. Također su ispitivačima koji skupljaju dodatne podatke dostavljene dopunske test liste kojima je namjena bilježenje dodatnih podataka. 5.23.3. su prije početka ispitivanja dokumentirane nadležnosti koordinatora i ispitivača. 5.23.4. su svi ispitivači dobili Upute o pridržavanju Plana kliničkog ispitivanja, o pridržavanju jedinstvenih normi za ocjenu kliničkih i laboratorijskih rezultata te o popunjavanju test lista. 5.23.5. je pojednostavljena komunikacija između ispitivača. 6. PLAN KLINIČKOGA ISPITIVANJA I NJEGOVE IZMJENE I DODACI Plan kliničkog ispitivanja obično obuhvaća niže navedene sadržaje. Ipak, on na posebnim stranicama može sadržavati i podatke vezane uz mjesto ispitivanja, odnosno može se pozivati na poseban sporazum, a neki od niže navedenih podataka mogu se nalaziti u drugim dokumentima na koje se Plan ispitivanja poziva, kao što su Upute za ispitivača. 6.1. Opći podaci 6.1.1. Naziv, broj i datum Plana ispitivanja. Izmjene i dodaci Plana ispitivanja također trebaju imati broj i datum. 6.1.2. Naziv i adresa naručitelja ispitivanja i motritelja (ako su drugačiji od naručiteljevih). 6.1.3. Ime i titulu osobe ovlaštene da u ime naručitelja potpiše Plan ispitivanja i njegove izmjene i dodatke. 6.1.4. Ime, titulu, adresu i telefonski broj naručiteljeva stručnog savjetnika (liječnika ili zubnog liječnika) za ispitivanje. 6.1.5. Ime i titulu ispitivača koji je odgovoran za provedbu ispitivanja te adresu i telefonski broj mjesta ispitivanja. 6.1.6. Ime, titulu, adresu i telefonski broj kvalificiranoga liječnika (ili zubnog liječnika) koji je odgovoran za sve zdravstvene odluke vezane uz ispitivanje (ako se radi o osobi koja nije ispitivač). 6.1.7. Naziv i adresu kliničkoga laboratorija i ostalih zdravstvenih/tehničkih odjela i/ili ustanova koji sudjeluju u ispitivanju. 6.2. Osnovni podaci 6.2.1. Naziv i opis ispitivanoga proizvoda. 6.2.2. Sažetak klinički važnih rezultata dobivenih iz pretkliničkih istraživanja te relevantnih kliničkih ispitivanja. 6.2.3. Sažetak poznatih mogućih rizika i pogodnosti za ispitanike. 6.2.4. Opis i obrazloženje određenog puta primjene lijeka, njegova režima doziranja i trajanja liječenja. 6.2.5. Izjava da će se ispitivanje provoditi u skladu s Planom kliničkog ispitivanja, dobrom kliničkom praksom i važećim zakonskim propisima. 6.2.6. Opis populacije ispitanika. 6.2.7. Literaturne reference i datume važne za ispitivanje koji pružaju osnovne podatke o ispitivanju. 6.3. Cilj(evi) i svrha ispitivanja Podroban opis ciljeva i svrhe ispitivanja. 6.4. Plan ispitivanja O Planu ispitivanja značajno ovisi znanstvena vrijednost ispitivanja i pouzdanost podataka dobivenih u ispitivanju. Opis Plana ispitivanja treba sadržavati: 6.4.1. posebnu definiciju primarnih i sekundarnih parametara ispitivanja. 6.4.2. Opis vrste/izgleda ispitivanja (npr. dvostruko-slijepi, usporedni, s placebo kontrolnom skupinom) te dijagram Plana ispitivanja, postupaka i faza. 6.4.3. Opis mjera poduzetih za postizanje što veće objektivnosti, uključujući: (a) slučajni odabir; (b) slijepu tehniku. 6.4.4. Opis liječenja u ispitivanju s dozama ispitivanoga lijeka i režimima doza. To uključuje i opis oblika, pakiranja i označavanja ispitivanoga lijeka. 6.4.5. Očekivano trajanje sudjelovanja ispitanika u ispitivanju i opis slijeda i trajanja svih dijelova ispitivanja, uključujući praćenje (gdje je ono potrebno). 6.4.6. Opis kriterija za prestanak ili prekid dijela/cijelog ispitivanja odnosno za isključenje pojedinih ispitanika iz ispitivanja. 6.4.7. Postupke za evidenciju ulaza i izlaza ispitivanoga proizvoda, placeba i poredbenih lijekova. 6.4.8. Opis čuvanja šifri za slučajni odabir i postupaka za njihovo dešifriranje. 6.4.9. Opis svih podataka koje valja izravno unijeti u Test listu ispitanika (tj. onih koji se prethodno ne zapisuju u elektronički ili pismeni dokument) i podataka koji se smatraju izvornima. 6.5. Izbor ispitanika i njihovo povlačenje iz ispitivanja 6.5.1. Kriteriji uključivanja ispitanika u ispitivanje. 6.5.2. Kriteriji isključivanja ispitanika iz ispitivanja. 6.5.3. Kriteriji za povlačenje ispitanika iz ispitivanja (tj. prekid liječenja ispitivanim proizvodom) i postupci kojima se određuje sljedeće: (a) Kada se i kako ispitanici mogu povući iz ispitivanja/liječenja ispitivanim proizvodom; (b) Vrstu podataka i raspored njihova prikupljanja od ispitanika koji se povuku; (c) Zamjenjuju li se ovi ispitanici drugima i kako; (d) Praćenje ispitanika koji se povuku iz ispitivanja/liječenja ispitivanim proizvodom. 6.6. Liječenje ispitanika 6.6.1. Planirano liječenje, uključujući imena svih proizvoda, njihove doze i rasporede doziranja, put/način primjene i razdoblja primjene, uključujući razdoblje praćenja ispitanika iz svake skupine koja je primala ispitivani proizvod. 6.6.2. Opis lijekova/liječenja koji jesu (uključujući lijekove za hitne slučajeve) odnosno nisu dopušteni prije i/ili za vrijeme ispitivanja. 6.6.3. Postupke motrenja kojima je cilj utvrditi pridržava li se ispitanik propisanoga liječenja. 6.7. Ocjena učinkovitosti 6.7.1. Popis parametara učinkovitosti lijeka. 6.7.2. Metode i raspored ocjenjivanja, evidentiranja i analize parametara učinkovitosti. 6.8. Ocjena sigurnosti 6.8.1. Popis parametara sigurnosti lijeka. 6.8.2. Metode i raspored ocjenjivanja, evidentiranja i analize parametara sigurnosti. 6.8.3. Postupci evidentiranja štetnih događaja i novonastalih bolesti te izvješćivanja o njima. 6.8.4. Oblik i trajanje praćenja ispitanika nakon štetnog događaja. 6.9. Statistička obrada 6.9.1. Opis statističkih metoda, uključujući raspored eventualnih privremenih analiza za samoga trajanja ispitivanja. 6.9.2. Broj planiranih ispitanika. U multicentričnim ispitivanjima valja navesti planirani broj ispitanika za svako mjesto provođenja ispitivanja. Razlog za izbor određenog uzorka (broja ispitanika), uključujući i razmatranja (kalkulacije) značajnosti ispitivanja i njegovu kliničku opravdanost. 6.9.3. Razina značajnosti koja će se koristiti u statističkoj obradi. 6.9.4. Kriteriji za okončanje ispitivanja. 6.9.5. Postupci za evidenciju podataka koji nedostaju, koji nisu rabljeni i koji su lažni. 6.9.6. Postupci za izvještavanje o odstupanjima od izvornoga statističkoga plana (sva odstupanja od izvornoga statističkoga plana valja opisati i opravdati u Planu ispitivanja i/ili konačnom izvještaju). 6.9.7. Izbor ispitanika za analizu (npr. svi ispitanici izabrani metodom slučajnog odabira, svi ispitanici koji su dobili lijek, svi ispitanici koji zadovoljavaju kriterije za sudjelovanje u ispitivanju, ispitanici koji iskazuju mjerljiv odgovor na liječenje). 6.10. Izravan pristup izvornim podacima/dokumentima Naručitelj ispitivanja se treba pobrinuti da Plan ispitivanja ili drugi pismeni sporazum jasno kaže da će ispitivač/ustanova dopustiti motrenje i nadzor ispitivanja, ocjenu Povjerenstva i inspekcije nadležnih tijela, tako što će omogućiti pristup izvornim podacima/dokumentima. 6.11. Postupci za osiguranje i kontrolu kakvoće 6.12. Etička pitanja Opis etičkih razmatranja vezanih uz ispitivanje. 6.13. Rukovanje podacima i vođenje evidencije 6.14. Financiranje i osiguranje Financiranje i osiguranje, ako nije uređeno posebnim sporazumom. 6.15. Politika objavljivanja Politika objavljivanja rezultata ispitivanja, ako nije uređeno posebnim sporazumom. 6.16. Dodaci Planu kliničkog ispitivanja (NAPOMENA: Budući da su Plan ispitivanja i izvještaj o kliničkome ispitivanju/studiji vrlo bliski, dodatne se informacije o tome mogu naći u ICH-ovim Smjernicama za oblikovanje i sadržaj izvještaja o kliničkome ispitivanju.) 7. UPUTE ZA ISPITIVAČA 7.1. Uvod Upute za ispitivača zbir su kliničkih i pretkliničkih podataka o ispitivanome proizvodu koji su važni za njegovo ispitivanje u ljudi. Svrha je ovih Uputa pružiti ispitivačima i drugim osobama koje sudjeluju u ispitivanju informacije koje olakšavaju razumijevanje i pospješuju pridržavanje mnogih važnih stavki Plana kliničkog ispitivanja kao što su doze, učestalost i način primjene te postupci motrenja sigurnosti lijeka. Upute također pružaju uvid u kliničke postupke s ispitanikom za trajanja kliničkoga ispitivanja. Izbjegavajući promidžbu proizvoda, podatke valja prikazati na kratak, jednostavan, objektivan i uravnotežen način koji kliničaru ili ispitivaču omogućuje puno razumijevanje i samostalno donošenje objektivne procjene rizika i pogodnosti predloženoga ispitivanja. Stoga je u načelu potrebno da u sastavljanju Uputa za ispitivače sudjeluje kvalificirano zdravstveno osoblje, ali ih odobriti može samo struka koja je navela podatke u Uputama. Ove Smjernice navode tek minimum informacija koje trebaju biti sadržane u Uputama za ispitivače te predlažu izgled Uputa. Očekuje se da će vrsta i raspon dostupnih informacija ovisiti o fazi razvoja ispitivanoga proizvoda. Ako je ispitivani proizvod već na tržištu, a njegova farmakološka svojstva širom poznata liječničkoj praksi, Upute za ispitivača vjerojatno ne trebaju biti opsežne. Gdje to dopuštaju nadležna tijela, odgovarajuća zamjena za Upute mogu biti osnovni podaci o proizvodu, upute u pakovanju odnosno oznake na pakiranju, pod uvjetom da obuhvaćaju opsežne i podrobne podatke o svim aspektima ispitivanoga proizvoda koji mogu biti važni za ispitivača. Ako se tržišni proizvod ispituje za novu primjenu (npr. novu indikaciju), valja pripremiti Upute koje se posebno odnose na tu novu primjenu. Upute valja ponovno razmotriti najmanje jednom godišnje te po potrebi promijeniti u skladu sa naručiteljevim pismenim postupcima. Mogu biti potrebne i češće promjene, ovisno o fazi razvoja i novim važnim saznanjima. Nova saznanja međutim mogu biti toliko važna da – držeći se dobre kliničke prakse – o tome valja obavijestiti ispitivače, Povjerenstvo i/ili nadležna tijela prije njihova uključivanja u Upute. Za ažurnost Uputa za ispitivače načelno je odgovoran naručitelj, a ispitivači su odgovorni za dostavljanje ažuriranih Uputa povjerenstvu. U slučaju da ispitivanje naručuje ispitivač, naručitelj-ispitivač treba utvrditi je li moguće Upute dobiti od proizvođača. Ako ispitivani proizvod dobavlja naručitelj – ispitivač, tada je on dužan osoblju koje sudjeluje u dostaviti potrebne podatke. U slučajevima gdje nije moguće izraditi službene Upute, naručitelj –ispitivač treba u zamjenu proširiti osnovne podatke u Planu ispitivanja koji sadržavaju minimum aktualnih podataka opisanih u ovim Smjernicama. 7.2. Opća pitanja Upute trebaju sadržavati: 7.2.1. Naslovnicu Na naslovnici se treba vidjeti naziv naručitelja, identifikacija svakog ispitivanoga proizvoda (tj. broj istraživanja, kemijsko ili odobreno generičko ime te, ako tako želi naručitelj, zaštićeno ime tamo gdje je to zakonom dozvoljeno) te datum izdanja. Također se preporučuje da naslovnica sadržava i broj izdanja i poziv na prethodni broj i datum izdanja. Dodatak 1 donosi primjer naslovnice. 7.2.2. Izjavu o povjerljivosti podataka Naručitelj ispitivanja može unijeti uputu kojom se od ispitivača traži da Upute smatra povjerljivim dokumentom koji može dati na uvid i korištenje isključivo svome osoblju i Povjerenstvu. 7.3. Sadržaj Uputa za ispitivača Upute trebaju sadržavati sljedeće odjeljke popraćene literaturnim referencama gdje je to prikladno: 7.3.1. Sadržaj Primjer sadržaja nalazi se u Dodatku 2. 7.3.2. Sažetak Valja dati kratki sažetak (po mogućnosti ne dulji od dvije stranice) u kojemu su navedeni najvažniji dostupni podaci o fizičkim, kemijskim, farmaceutskim, farmakološkim, toksičnim, farmakokinetičkim, metaboličkim i kliničkim svojstvima ispitivanoga proizvoda za određenu fazu njegova kliničkoga razvoja. 7.3.3. Uvod Valja ukratko navesti kemijski naziv ispitivanoga proizvoda (te generičko i zaštićeno ime, gdje je to dopušteno), sve aktivne sastojke, farmakološku skupinu kojoj pripada te očekivane indikacije za profilaksu, liječenje i dijagnozu. Konačno, u uvodu valja definirati opći pristup ocjeni ispitivanoga proizvoda. 7.3.4. Fizička, kemijska i farmaceutska svojstva i formulacija proizvoda Treba opisati tvari od kojih se sastoji ispitivani proizvod (uključujući kemijske i/ili strukturne formule) te kratki pregled glavnih fizičkih, kemijskih i farmaceutskih svojstava. Kako bi se mogle poduzeti odgovarajuće mjere zaštite tijekom ispitivanja, potrebno je navesti formulacije, uključujući pomoćne tvari i obrazložiti njihovu primjenu tamo gdje je to klinički značajno. Također valja navesti upute za čuvanje i rukovanje. Svakako valja navesti svaku strukturnu sličnost s ostalim poznatim spojevima. 7.3.5. Pretklinička istraživanja Uvod: Rezultate važnih pretkliničkih istraživanja farmakologije, toksikologije, farmakokinetike i metabolizma ispitivanoga proizvoda valja navesti u sažetom obliku. Sažetak treba sadržavati metodologiju, rezultate i raspravu o važnosti rezultata za ispitane povoljne odnosno eventualne nepovoljne učinke u ljudi. Podaci mogu obuhvaćati sljedeće: • Vrstu eksperimentalnih životinja; • Broj i spol životinja u svakoj skupini; • Jedinične doze (npr. miligram/kilogram (mg/kg)); • Razmak između doziranja; • Put primjene; • Trajanje doziranja; • Podatke o sistemskoj raspodjeli; • Trajanje praćenja nakon prestanka izloženosti; • Rezultate, uključujući sljedeće aspekte: – Narav i učestalost farmakoloških i toksičnih učinaka; – Ozbiljnost i intenzitet farmakoloških i toksičnih učinaka; – Vrijeme njihova početka; – Reverzibilnost učinaka; – Trajanje učinaka; – Ovisnost učinaka o dozi. Gdje je god moguće valja koristiti tablice radi jasnijeg prikaza podataka. U niže navedenim odjeljcima Uputa valja raspraviti najvažnije rezultate pretkliničkih istraživanja, uključujući zamijećenu ovisnost učinaka o dozi, važnost za primjenu u ljudi te ostale aspekte koje valja ispitati u ljudi. Tamo gdje je to moguće, valja usporediti rezultate djelotvornih netoksičnih doza primijenjenih u istoj vrsti životinja (npr. valja raspraviti terapijski indeks). Valja razmotriti važnost ovih podataka za odgovarajuću primjenu u ljudi. Gdjegod je to moguće, usporedbe valja zasnivati na razinama u krvi/tkivu, a ne na mg/kg. (a) Pretklinička farmakologija Valja dati sažetak farmakoloških aspekata ispitivanoga proizvoda te značajnih metabolita zamijećenih u eksperimentalnih životinja, gdje je to moguće. Ovakav bi sažetak trebao obuhvaćati istraživanja u kojima je ocijenjeno moguće terapijsko djelovanje lijeka (npr. modeli djelotvornosti, vezanje na receptore i specificitet) i njegova sigurnost (npr. posebna istraživanja ostalih farmakoloških djelovanja osim terapijskih). (b) Farmakokinetika i metabolizam ispitivanoga proizvoda u životinja Valja dati sažetak farmakokinetike i biotransformacije (metabolizma) i eliminacije ispitivanoga proizvoda u svih životinja na kojima je provedeno pretkliničko istraživanje. U raspravi rezultata valja se osvrnuti na apsorpciju te lokalnu i sistemsku bioraspoloživost ispitivanoga proizvoda i njegovih metabolita, kao i njihovu povezanost s farmakološkim i toksikološkim nalazima u životinjskih vrsta. (c) Toksikologija Tamo gdje je to prikladno, sažeti opis zamijećenih toksičnih učinaka u različitih vrsta životinja valja slijediti ovu strukturu: – Jednokratna doza; – Ponavljana doza; – Kancerogenost; – Posebna istraživanja (npr. iritacija i senzibilizacija); – Reprodukcijska toksičnost; – Genotoksičnost (mutagenost). 7.3.6. Učinci u ljudi Uvod: Valja temeljito raspraviti poznate učinke ispitivanoga proizvoda u ljudi, uključujući podatke o njegovoj farmakokinetici, metabolizmu, farmakodinamici, ovisnosti o dozi, sigurnosti, učinkovitosti (djelotvornosti) i drugim farmakološkim djelovanjima. Tamo gdje je to moguće valja dati sažetak svih dovršenih kliničkih ispitivanja. Također valja navesti podatke koji se odnose na primjenu ispitivanoga proizvoda izvan kliničkih ispitivanja, kao što su iskustva nakon stavljanja lijeka u promet. (a) Farmakokinetika i metabolizam ispitivanoga proizvoda u ljudi – valja sažeto prikazati farmakokinetiku ispitivanoga proizvoda, uključujući sljedeće dostupne podatke: – farmakokinetiku (uključujući metabolizam i apsorpciju, vezanje bjelančevina u plazmi, raspodjelu i eliminaciju; – bioraspoloživost ispitivanoga proizvoda (apsolutnu i relativnu gdje je to moguće) koristeći referentni pripravak; – Populacijske podskupine (npr. prema spolu, dobi i oštećenoj funkciji organa); – Interakcije (npr. interakcije lijekova te utjecaj hrane); – Ostale farmakokinetičke podatke (npr. rezultate populacijskih ispitivanja provedenih u okviru kliničkih ispitivanja). (b) Sigurnost i učinkovitost Valja dati sažetak podataka o sigurnosti, farmakodinamici, učinkovitosti (djelotvornosti) i ovisnosti o dozi ispitivanoga proizvoda (uključujući njegove metabolite) iz ranijih ispitivanja u ljudi (zdravih volontera i/ili bolesnika). Valja raspraviti značenje ovih podataka. Tamo gdje je dovršeno više kliničkih ispitivanja, pregledni sažeci dobivenih rezultata o sigurnosti i učinkovitosti prema indikacijama u podskupinama mogu dati jasan prikaz podataka. Korisno bi bilo objediniti u tablice sve nuspojave lijeka (za sve ispitivane indikacije) zamijećene u svim kliničkim ispitivanjima. Valja raspraviti značajne razlike u nuspojavama prema indikacijama i podskupinama ispitanika. Upute za ispitivača trebaju opisati očekivane rizike i nuspojave lijeka na temelju ranijih iskustava s ispitivanim proizvodom i srodnim lijekovima. Također valja navesti mjere opreza i posebnoga motrenja kao sastavnog dijela primjene ispitivanoga proizvoda. (c) Iskustva nakon stavljanja ispitivanoga proizvoda u promet U Uputama valja navesti zemlje u kojima je ispitivani proizvod odobren ili stavljen u promet. Valja dati sažetak svih važnih podataka proizišlih iz njegove tržišne primjene (npr. formulacije, doze, putovi primjene, nuspojave). U Uputama također valja navesti zemlje u kojima ispitivani proizvod nije dobio odobrenje za stavljanje u promet ili je povučen s tržišta odnosno poništena mu je registracija. 7.3.7. Sažetak rezultata i smjernice za ispitivača Ovaj odjeljak treba sadržavati jednu sveobuhvatnu raspravu pretkliničkih i kliničkih podataka i dati sažetak različitih aspekata ispitivanoga proizvoda na temelju podataka iz različitih izvora. Time se ispitivaču daje opsežno tumačenje dostupnih podataka i ocjena njihova značenja za buduća klinička ispitivanja. Gdje je to prikladno, valja raspraviti objavljene izvještaje o srodnim proizvodima. To ispitivaču može pomoći u predviđanju nuspojava lijeka ili drugih poteškoća vezanih uz kliničko ispitivanje. Konačni je cilj ovoga odjeljka Uputa pružiti ispitivaču jasan uvid u moguće rizike i nuspojave, u specifične testove, opažanja i mjere opreza koje mogu biti potrebne u provedbi kliničkoga ispitivanja. Uvid se treba temeljiti na dostupnim fizičkim, kemijskim, farmaceutskim, farmakološkim, toksikološkim i kliničkim podacima o ispitivanome proizvodu. Ispitivaču također treba dati smjernice za prepoznavane i liječenje kod predoziranja i nuspojava koje se zasnivaju na ranijim iskustvima s ljudima i farmakološkom profilu ispitivanoga proizvoda. Konačni je cilj ovoga odjeljka Uputa pružiti ispitivaču jasan uvid u moguće rizike i nuspojave, u specifične testove, opažanja i mjere opreza koje mogu biti potrebne u provedbi kliničkoga ispitivanja. Uvid se treba temeljiti na dostupnim fizičkim, kemijskim, farmaceutskim, farmakološkim, toksikološkim i kliničkim podacima o ispitivanome proizvodu. Ispitivaču također treba dati smjernice za prepoznavanje i liječenje kod predoziranja i nuspojava koje se zasnivaju na ranijim iskustvima s ljudima i farmakološkom profilu ispitivanoga proizvoda.
|
|||||||||||||||
