 |
 |
 |
 |
 |
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
 
 NOVI PREGLED PROPISA Ugovori Banke Biljno zdravstvo Zdravstveno osiguranje Državne potpore Državni službenici Elektronička isprava Elektronička trgovina Elektronički mediji Financijsko osiguranje Gradnja Hrana Informacijska sigurnost Investicijski fondovi Izmjera i katastar Kazneni postupak Kazneni zakon Kemikalije Kreditne unije Kvaliteta zdravstvene zaštite Lijekovi Nasljeđivanje Obavljanje djelatnosti Obiteljski zakon Obrazovanje odraslih Obrt Obvezni odnosi (ZOO) Obvezno zdravstveno osiguranje Opći upravni postupak Oružje Osiguranje Osiguranje u prometu Ovrha - Ovršni zakon Parnični postupak Primjeri ugovora Porez na dobit Porez na dohodak Porez na kavu Posredovanje u prometu nekretnina Poticanje ulaganja Predmeti opće uporabe Prekršajni zakon Prijevoz - linijski Prijevoz opasnih tvari Prostorno uređenje i gradnja Rad - Zakon o radu Računovodstvo Revizija Stranci Sudovi Šport Šume Tajnost podataka Trgovačka društva Udomiteljstvo Udžbenici za školu Ugostiteljska djelatnost Umirovljenički fond Usluge u turizmu Veterinarstvo Volonterstvo Zabrane u zakonima Zakon o leasingu Zaštita bilja Zakon o radu Zaštita na radu Zaštita okoliša Zaštita potrošača Zaštita prirode Zaštita pučanstva Zaštita životinja Javna nabava NOVI PREGLED PROPISA 
|
 |
 Pravilnik o kliničkim ispitivanjima i dobroj kliničkoj praksi KLINIČKA ISPITIVANJA MEDICINSKIH PROIZVODA U DJECE 1. UVOD 1.1. Ciljevi smjernice Izbor medicinskih proizvoda registriranih za primjenu u djece zasada je ograničen. Cilj je ove smjernice potaknuti i olakšati pravodoban razvoj medicinskih proizvoda za djecu na međunarodnoj razini. Ova smjernica daje kratak pregled ključnih pitanja vezanih uz razvoj medicinskih proizvoda za djecu te različitih pristupa za postizanje sigurnih, uspješnih i etički opravdanih ispitivanja medicinskih proizvoda u djece. 1.2. Polazište ICH-ovi dokumenti važni za ispitivanja u djece obuhvaćaju: E2: Upravljanje podacima o neškodljivosti E3: Sastavljanje i sadržaj izvještaja o kliničkome ispitivanju E4: Podaci o ovisnosti učinkovitosti o dozi pri registraciji medicinskog proizvoda E5: Etnički čimbenici koji utječu na prihvaćanje kliničkih podataka iz drugih zemalja E6: Dobra klinička praksa: objedinjene smjernice E8: Opća razmatranja vezana uz klinička ispitivanja E9: Statistička načela koja se primjenjuju u kliničkim ispitivanjima E10: Izbor kontrolne skupine za kliničko ispitivanje M3: Pretklinička ispitivanja neškodljivosti farmaceutskih proizvoda za provedbu kliničkih ispitivanja u ljudi Q1: Testiranje stabilnosti Q2: Validacija analitičkih postupaka Q3: Testiranje nečistoće 1.3. Opseg Smjernice Ova smjernica obuhvaća sljedeća pitanja vezana uz klinička ispitivanja u djece: (1) razmatranja vezana uz uvođenje programa ispitivanja medicinskog proizvoda u djece; (2) planiranje početka ispitivanja u djece s obzirom na razvojnu fazu medicinskog proizvoda ; (3) vrste ispitivanja (farmakokinetike, farmakokinetike / farmakodinamike, učinkovitosti, neškodljivosti); (4) dobne skupine i (5) etičku opravdanost kliničkih ispitivanja u djece. Namjera ovih smjernica nije dati detaljan pregled svih pitanja; ona su podrobnije razrađena u drugim ICH-ovim smjernicama i dokumentima regulacijskih tijela i pedijatrijskih udruženja pojedinih zemalja. 1.4. Opća načela Djeca smiju dobivati samo one medicinske proizvode koji su primjereno provjereni i ocijenjeni prikladnima za primjenu u djece. Za sigurno i učinkovito liječenje djece potrebna su pravodobna saznanja o pravilnoj primjeni medicinskih proizvoda u djece različite dobi, a često je potreban i razvoj formulacija koje su prikladne za primjenu u djece. Napredak u kemiji formulacija te u izradi plana ispitivanja za djecu olakšat će razvoj medicinskih proizvoda za primjenu u djece. Općenito kada se radi o medicinskim proizvodima za bolesti ili tegobe odraslih za koje se očekuje da će biti primjenjivani i u djece, programi njihova razvoja trebaju obuhvatiti i dječju populaciju. Jedan od važnih ciljeva jesu saznanja o učincima medicinskih proizvoda u bolesne djece. Do toga cilja valja međutim doći ne dovodeći u pitanje dobrobit djeteta koje sudjeluje u kliničkome ispitivanju. Odgovornost za to dijele farmaceutske tvrtke, regulacijska tijela, zdravstveni radnici i društvo u cjelini. 2. SMJERNICA 2.1. Pitanja koja valja razmotriti prilikom pokretanja razvoja medicinskog proizvoda za primjenu u djece Valja skupiti podatke o odgovarajućoj primjeni medicinskog proizvoda u djece, izuzev kada se radi o medicinskom proizvodu čija je primjena u djece neprimjerena. U odjeljku 2.3. raspravlja se o planiranju početka kliničkoga ispitivanja u odnosu na ispitivanje u odraslih bolesnika, a na što mogu utjecati potrebe javnoga zdravstva i zdravstvene skrbi pojedinih zemalja. Već u samom početku razvoja medicinskog proizvoda te povremeno i kasnije valja s regulacijskim tijelima jasno definirati kada su početak i pristup programa kliničkog ispitivanja opravdani. Program razvoja primjene medicinskog proizvoda u djece ne smije odgoditi dovršetak ispitivanja medicinskog proizvoda za primjenu u odraslih, a time i njegovu dostupnost odraslim bolesnicima. Odluka o provedbi programa razvoja medicinskog proizvoda za primjenu u djece te narav programa ovise o mnogim čimbenicima, uključujući ove: • prevalenciji tegobe koju valja liječiti u djece • ozbiljnosti tegobe koju valja liječiti u djece • postojanju/dostupnosti i prikladnosti drugih oblika liječenja tegobe, uključujući njihovu učinkovitost i nuspojave (što obuhvaća i sva specifična pedijatrijska razmatranja o neškodljivosti) • da li je medicinski proizvod nov ili pripada skupini spojeva čija su svojstva poznata • postoje li specifične pedijatrijske indikacije za primjenu medicinskog proizvoda • potrebi definiranja specifičnih pedijatrijskih parametara • raspon dobi djece u kojoj će se medicinski proizvod najvjerojatnije koristiti • specifičnim pedijatrijskim (razvojnim) pitanjima o neškodljivosti primjene medicinskog proizvoda, uključujući sva pretklinička pitanja • eventualnoj potrebi razvoja nove formulacije za djecu Najvažnija među ovim čimbenicima jest prisutnost ozbiljne odnosno po život opasne bolesti kod koje primjena ispitivanog medicinskog proizvoda može značiti važan napredak u liječenju. U tim slučajevima potrebno je razmjerno hitno započeti ispitivanje primjene medicinskog proizvoda u djece. Razmatranja podataka iz pretkliničkih ispitivanja neškodljivosti medicinskog proizvoda važnih za klinička ispitivanja u djece opisana su u ICH-ovom dokumentu M3, odjeljak 11. Valja primijetiti da su podaci o neškodljivosti medicinskog proizvoda koji su najznačajniji za djecu dobiveni iz ispitivanja izloženosti odraslih ljudi. Načelno bi trebalo napraviti ponovljena ispitivanja toksičnosti doze te ispitivanja reprodukcijske toksičnosti i genotoksičnosti. Valja razmotriti i potrebu za pojedinačnim ispitivanjima razvojne toksikologije u mladih životinja prema pojedinačnim slučajevima. 2.2. Formulacije za djecu Formulacije za djecu su potrebne jer omogućuju točno doziranje i pridonose pridržavanju režimu liječenja u djece. U oralnoj primjeni, određena vrsta formulacija, okusi i boje mogu se pokazati prihvatljivijima u nekoj zemlji ili regiji u odnosu na drugu. Za djecu različite dobi mogu biti poželjne ili potrebne različite formulacije kao što su tekućine, suspenzije i tablete za žvakanje. Također mogu biti primjerenije različite koncentracije medicinskog proizvoda u ovim formulacijama. Valja razmotriti i razvoj drugih oblika primjene medicinskog proizvoda. Kod injekcija valja definirati odgovarajuće koncentracije medicinskog proizvoda koje omogućuju točnu i sigurnu primjenu doze. Kada se radi o medicinskim proizvodima u jednokratnim bočicama, valja razmotriti prikladno pakovanje tih jednokratnih doza. Moguća je razlika u toksičnosti nekih pomoćnih tvari između djece različite dobi, kao i između djece i odraslih; npr. benzilni alkohol toksičan je u nedonoščadi. Ovisno o aktivnome sastojku i pomoćnim tvarima, primjerena primjena medicinskog proizvoda u novorođenčadi može uvjetovati novu formulaciju odnosno odgovarajuće podatke o razrjeđivanju postojeće formulacije. Usklađivanje definicija prihvatljivih pomoćnih tvari u formulaciji i postupci njihove validacije na međunarodnoj razini omogućit će dostupnost odgovarajućih pedijatrijskih formulacija svugdje u svijetu. 2.3. Vremensko planiranje ispitivanja U kliničkoj fazi razvoja medicinskog proizvoda planiranje njegove primjene u djece ovisit će o samom medicinskom proizvodu, bolesti kojoj je namijenjen, neškodljivosti te o učinkovitosti i neškodljivosti drugih mogućih oblika liječenja. Budući da razvoj formulacija za djecu zna biti zahtjevan i dugotrajan, važno je ovakav razvoj formulacija planirati u ranoj fazi razvoja medicinskog proizvoda. 2.3.1. Medicinski proizvodi za bolesti kojima su ponajviše ili isključivo pogođena djeca U ovakvim će se slučajevima cjelokupni razvojni program provoditi u djece, izuzev kada se radi o ispitivanju neškodljivosti i podnošljivosti medicinskog proizvoda koji se obično provodi u odraslih. Kod nekih medicinskih proizvoda čak i u ovim ranim fazama ispitivanje ima smisla provoditi jedino u djece, npr. tamo gdje ispitivanja u odraslih ne bi pružili nikakva nova saznanja ili bi ih izložili nepotrebnom riziku. Jedan od primjera jest surfaktant za respiratorni distres sindrom u nedonoščadi te medicinski proizvodi za bolesti metabolizma ili urođene bolesti koje su jedinstvene za dječju populaciju. 2.3.2. Medicinski proizvodi za ozbiljne i po život opasne bolesti koje se javljaju i u odraslih i u djece, a za koje zasada nema drugih mogućnosti liječenja ili su one ograničene Prisutnost ozbiljne odnosno po život opasne bolesti kod koje primjena ispitivanog medicinskog proizvoda može značiti važan napredak u liječenju zahtijeva razmjerno hitan početak ispitivanja primjene medicinskog proizvoda u djece. U tom slučaju razvoj medicinskog proizvoda u djece valja započeti rano, odmah nakon početnoga uvida u neškodljivost medicinskog proizvoda i pokazatelje njegova mogućega korisnog djelovanja. Rezultati ispitivanja medicinskog proizvoda u djece trebaju biti uključeni u zahtjev za stavljanje medicinskog proizvoda u promet. Tamo gdje to nije moguće, valja podrobno objasniti izostanak ovih podataka. 2.3.3. Medicinski proizvodi za liječenje ostalih bolesti i zdravstvenih tegoba Premda će medicinski proizvod biti primjenjivan i u djece, u ovome slučaju ispitivanje može započeti u kasnijim fazama kliničkoga razvoja, a postoji li izvjesna zabrinutost zbog škodljivosti medicinskog proizvoda, čak i nakon što se skupi dovoljno iskustva s tržišnom primjenom u odraslih. Farmaceutske tvrtke moraju imati jasan plan i opravdan vremenski raspored ispitivanja medicinskog proizvoda u djece. Ispitivanje ovih medicinskih proizvoda u djece ne bi trebalo započeti prije ispitivanja 2. ili 3. faze. U vrijeme podnošenja zahtjeva za stavljanje u promet, dostupni su mahom ograničeni podaci koji se odnose na djecu, a više se saznanja očekuje nakon puštanja medicinskog proizvoda u promet. Naime, nakon ispitivanja 1. i 2. faze, prekida se ispitivanje nemaloga broja novih kemijskih spojeva u odraslih zbog njihove neučinkovitosti ili neprihvatljivih nuspojava. Stoga rano uključivanje u ispitivanje može djecu nepotrebno izložiti djelovanju spoja koji će se pokazati beskorisnim. Tamo gdje medicinski proizvod predstavlja važan napredak u liječenju djece, čak i ako se ne radi o ozbiljnoj bolesti, ispitivanja bi trebalo započeti u ranoj fazi razvoja medicinskog proizvoda, a zahtjev za puštanje a u promet treba obuhvatiti i podatke o njegovoj primjeni u djece. Eventualni izostanak ovih podataka valja podrobno objasniti. Stoga je prije početka ispitivanja medicinskog proizvoda u djece važno dobro odmjeriti moguću korist, rizik liječenja i potrebu njegova uvođenja. 2.4. Vrste ispitivanja Načela opisana u ICH-ovim dokumentima E4, E5, E6 i E10 vrijede i za ispitivanja u djece. Treba izdvojiti nekoliko problema specifičnih za djecu. Prilikom ispitivanja medicinskog proizvoda u djece u jednoj zemlji ili regiji, valja imati na umu unutrašnje (npr. farmakogenetičke) i vanjske čimbenike (npr. prehranu) koji mogu utjecati na primjenu rezultata u drugoj zemlji ili regiji. Podaci o učinkovitosti medicinskog proizvoda za indikacije koje su ispitane i odobrene u odraslih mogu se za iste indikacije pokazati primjenjivima i u djece, ako su razvoj bolesti i vjerojatnost ishoda liječenja slični u ove dvije populacije. U tome slučaju ispitivanja farmakokinetike u svih dobnih skupina djece koja primaju medicinski proizvod te ispitivanja neškodljivosti mogu pružiti dovoljno podataka za primjenu putem pedijatrijskih doza koje će dovesti do razina medicinskog proizvoda u krvi sličnih onima zamijećenih u odrasloj populaciji. Pristupi li se ispitivanju na ovaj način, za planiranje ispitivanja u djece potrebno je imati podatke o farmakokinetici medicinskog proizvoda u odraslih. Podaci o učinkovitosti medicinskog proizvoda u starije djece mogu se pokazati primjenjivima u mlađe djece za iste indikacije, ako su razvoj bolesti i vjerojatnost ishoda liječenja slični u ove dvije dobne skupine. U tome slučaju ispitivanja farmakokinetike u odgovarajućih dobnih skupina djece koje primaju medicinski proizvod te ispitivanja neškodljivosti mogu pružiti dovoljno podataka za primjenu medicinskog proizvoda u djece. Pristup koji se zasniva na farmakokinetici vjerojatno neće biti dovoljan za medicinske proizvode za koje se zna ili očekuje da njihova razina u krvi ne odgovara njihovoj učinkovitosti odnosno za koje se pretpostavlja da je odnos doze i odgovora različit između odraslih i djece. U tome se slučaju očekuje provedba ispitivanja kliničkoga i farmakološkoga učinka medicinskog proizvoda. Tamo gdje je za očekivati sličan tijek ili ishod bolesti između djece i odraslih, ali gdje nisu poznate odgovarajuće razine medicinskog proizvoda u krvi, radi potvrde njegove učinkovitosti i utvrđivanja doze i koncentracije moguće je izmjeriti farmakodinamiku medicinskog proizvoda s obzirom na njegovu kliničku učinkovitost. Ta ispitivanja jačaju povjerenje u pretpostavku da određena izloženost medicinskom proizvodu može u djece dovesti do željenog ishoda. Tako se ispitivanjem farmakokinetike i farmakodinamike, neškodljivosti i drugih važnih čimbenika može izbjeći kliničko ispitivanje učinkovitosti medicinskog proizvoda u djece. Tamo gdje se farmakokinetika ne može primijeniti, kao kod medicinskih proizvoda za lokalnu primjenu, primjena rezultata jedne skupine bolesnika na drugu može se zasnivati na ispitivanjima koja obuhvaćaju farmakodinamičke parametre i/ili na drugim odgovarajućim ispitivanjima. Moguća je i potreba za ispitivanjem podnošenja medicinskog proizvoda na mjestu primjene. Za procjenu neškodljivosti medicinskog proizvoda važno može biti i određivanje njegove razine u krvi i sistemskih učinaka. Radi li se o novim indikacijama za primjenu medicinskog proizvoda u djece, odnosno očekuje li se različiti tijek bolesti i ishod liječenja između odraslih i djece, potrebno je provesti klinička ispitivanja učinkovitosti medicinskog proizvoda u djece. 2.4.1. Farmakokinetika Ispitivanja farmakokinetike uglavnom se provode radi provjere novo razvijene formulacije i utvrđivanja farmakokinetičkih parametara za različite dobne skupine koji podupiru preporučene doze. Usporedbe relativne bioraspoloživosti između formulacija za djecu i oralnih formulacija za odrasle mahom valja provoditi u odraslih. U djece valja provoditi konačna ispitivanja farmakokinetike kojima je svrha utvrditi odgovarajuće doze za svaku pojedinu dobnu skupinu djece kojoj je medicinski proizvod namijenjen. Načelno se ispitivanja farmakokinetike provode u bolesne djece. To može značiti veću heterogenost među ispitanicima nego li u zdravih volontera, ali dobiveni podaci bolje odražavaju kliničku primjenu. Radi li se o medicinskim proizvodima koji iskazuju linearnu farmakokinetiku u odraslih, u ispitivanjima farmakokinetike u djece njihova jednokratna primjena može pružiti dovoljno saznanja za izbor doze. Bude li potrebno, ovaj se izbor može potvrditi povremenim uzimanjem uzoraka u kliničkim ispitivanjima s višekratnim dozama. Bilo kakva nelinearnost u apsorpciji, raspodjeli i eliminaciji medicinskog proizvoda te bilo kakve razlike u vremenu djelovanja između jednokratne i višekratne doze u odraslih upućuje na potrebu ispitivanja medicinskog proizvoda u djece kada je postignuta njegova dinamička ravnoteža. Provedbu svih ovih postupaka olakšava uvid u faramakokinetičke parametre u odraslih. U planiranju ispitivanja u djece često se korisnim može pokazati poznavanje puteva eliminacije medicinskog proizvoda (putem bubrega i metabolizmom) te promjene ovih procesa ovisno o dobi. Za većinu medicinskih proizvoda preporučene doze za djecu temelje se na miligramima po kilogramu tjelesne težine (mg/kg) i kreću se sve do najviše doze za odrasle. Premda prvi izbor može biti doziranje temeljeno na mg/m2 površine tijela, klinička iskustva ukazuju na to da su česte pogreške u mjerenju visine ili dužine (posebno male djece i dojenčadi), kao i u izračunu površine tijela koji polazi od tih mjerenja. Neke medicinske proizvode je važno dozirati na osnovi tjelesne površine (npr. lijekove s uskim terapijskim indeksom kakvi su onkološki lijekovi), ali valja iskazati dodatan oprez kako bi izračun količine bio ispravan. Praktična razmatranja koja olakšavaju provedbu ispitivanja farmakokinetike Volumen krvi uzete od djece treba biti što manji. On se mora opravdati unutar protokola. Vijeće ustanove za klinička ispitivanja / Nezavisna etička povjerenstva (Povjerenstva) razmatraju i mogu odrediti najvišu količinu krvi (obično u mililitrima po kilogramu (mL/kg) odnosno u postotku od ukupnog volumena krvi) koja se može uzeti radi ispitivanja. Postoji nekoliko načina da se uzimanje krvi i broj uboda u venu svede na najmanju moguću mjeru. • Primjenom osjetljivih testova za lijek i njegove metabolite kojima je potreban manji volumen krvi u uzorku • Uključivanje laboratorija s iskustvom u obradi uzoraka malog volumena krvi za analizu farmakokinetike i neškodljivosti (krvne pretrage, klinička kemija) • Zajedničkim prikupljanjem redovitih uzoraka krvi i za kliničku i za farmakokinetičku analizu kad god je to moguće • Primjenom stalnog katetera i sl. radi smanjenje osjećaja neugode na minimum, o čemu se govori u odjeljku 2.6.5. • Primjenom populacijske farmakokinetike i rijetkim uzorkovanjem koje se zasniva na postavkama optimalnoga uzorkovanja kako bi se broj uzoraka uzetih od svakog bolesnika sveo na minimum. Tehnike uzorkovanja obuhvaćaju: • Rijetko uzorkovanje u kojemu svaki bolesnik u unaprijed utvrđenom vremenu sudjeluje s 2 do 4 pretrage u ukupnoj populaciji obuhvaćenoj "površinom ispod krivulje". • Analizu populacijske farmakokinetike i planiranjem najoptimalnijeg rasporeda uzorkovanja prema modelu za odrasle. 2.4.2 Djelotvornost Načela planiranja ispitivanja, statističke obrade i izbora kontrolnih skupina koja su opisana u ICH-ovim dokumentima ICH E6, E9 i E10, mahom vrijede i za ispitivanja učinkovitosti medicinskog proizvoda u djece. Neke su pojedinosti međutim jedinstvene za pedijatrijska ispitivanja. U odjeljku 2.4. raspravlja se o primjenjivosti rezultata ispitivanja učinkovitosti u odraslih na djecu ili ispitivanja u starije djece na mlađu. Tamo gdje je su ispitivanja učinkovitosti nužna, valjalo bi razviti, ovjeriti i primijeniti različite parametre za pojedine dobne i razvojne skupine. Za subjektivne simptome kao što je bol potrebni su drugačiji mjerni instrumenti, primjereni svakoj dobnoj skupini bolesnika. U djece s kroničnim bolestima, odgovor na medicinski proizvod može biti neujednačen ne samo zbog trajanja bolesti i njezinih kroničnih učinaka, nego i zbog stupnja razvoja u kojemu se bolesnik nalazi. Mnoge su bolesti nedonoščadi i donošene novorođenčadi jedinstvene za te skupine ili su im manifestacije jedinstvene, što onemogućuje primjenu rezultata učinkovitosti medicinskog proizvoda na stariju djecu te zahtjeva nove metode ocjene ishoda liječenja. 2.4.3. Neškodljivost medicinskog proizvoda Smjernice u ICH-ovim dokumentima E2 i E6 koje opisuju evidentiranje nuspojava vrijede i za ispitivanja u djece. Za evidentiranje nuspojava valja se osloniti na normalne laboratorijske vrijednosti i klinička mjerenja koja su prilagođena dobi djeteta. Nenamjerno izlaganje medicinskom proizvodu (slučajno progutani lijek i sl.) pruža priliku za dobivanjem dodatnih podataka o neškodljivosti i farmakokinetici medicinskog proizvoda i boljim uvidom u povezanost nuspojava s dozom. Medicinski proizvodi mogu utjecati na tjelesni i mentalni razvoj, a djeca se međusobno mogu razlikovati u iskazivanju nuspojava. Budući da organizmi u razvoju mogu drugačije odgovoriti na liječenje od zrelih organizama, neke nuspojave i interakcije s drugim medicinskim proizvodima uočene u djece ne moraju se javljati i u odraslih. Usto, zbog dinamike rasta i razvoja neke se nuspojave ne moraju javiti akutno, već u kasnijem stupnju razvoja i sazrijevanja. Žele li se utvrditi eventualni učinci na sazrijevanje i razvoj skeleta, ponašanja, kognitivne funkcije, spolnih organa i imunološkog sustava, potrebni mogu biti dugoročna ispitivanja djece na kroničnom liječenju ili njihovo dugoročno praćenje nakon liječenja. 2.4.4. Saznanja nakon stavljanja medicinskog proizvoda u promet Prilikom dobivanja odobrenja za stavljanje medicinskog proizvoda u promet saznanja su obično ograničena. Stoga je posebno važno pratiti djecu nakon puštanja medicinskog proizvoda u promet. Katkada je važno provesti dugoročno praćenje kako bi se utvrdili učinci određenih medicinskih proizvoda na rast i razvoj djece. Praćenje nakon stavljanja medicinskog proizvoda u promet i/ili u okviru dugoročnih ispitivanja može pružiti uvida u neškodljivost i/ili učinkovitost medicinskog proizvoda za pojedine skupine djece odnosno dodatna saznanja koja se tiču cjelokupne dječje populacije. 2.5. Podjela djece prema dobi Svaka podjela djece prema dobi je donekle proizvoljna, ali može biti polazište za razmišljanje o planu ispitivanja u djece. Za odlučivanje o tome kako raspodijeliti ispitivanja i podatke prema dobi djeteta valja imati na umu razvojnu biologiju i farmakologiju. Stoga je potreban prilagodljiv pristup koji će osigurati prisutnost najnovijih saznanja iz dječje farmakologije u ispitivanjima. Izbor dobi za ispitivanje treba ovisiti o pojedinom medicinskom proizvodu i valja ga potkrijepiti dobrim razlozima. Ako su putovi eliminacije medicinskog proizvoda i njihovo sazrijevanje (ontogeneza) poznati, podjela na dobne skupine za farmakokinetičku ocjenu može polaziti od "prekretnica" koje donose značajne promjene u eliminaciji. Katkada je prikladnije skupiti podatke o djeci u širem dobnom rasponu te proučiti utjecaj dobi kao stalnog kovarijata. Različiti parametri učinkovitosti medicinskog proizvoda mogu se definirati za različite dobne skupine, a ta podjela ne mora odgovarati niže prikazanoj. Dijeljenje populacije u mnogo dobnih skupina može nepotrebno povećati broj djece koja sudjeluju u ispitivanju. Radi li se o dugoročnijim ispitivanjima, djeca mogu prelaziti iz jedne dobne skupine u drugu, a plan ispitivanja i statistička obrada moraju predvidjeti promjene u broju bolesnika u određenoj dobnoj skupini. Niže je ponuđena jedna od podjela u dobne skupine. Kroza sve je skupine međutim prisutno značajno preklapanje u razvoju (npr. fizičkom, kognitivnom, psihosocijalnom). Dob je definirana navršenim danima, mjesecima ili godinama. • Novorođenčad rođena prije termina (nedonoščad) • Novorođenčad rođena unutar termina (0-27 dana, donošena novorođenčad) • Djeca u dobi od 28 dana do 23 mjeseca (dojenčad i mala djeca) • Djeca u dobi od 2 do 11 godina • Adolescenti (12 do 16-18 godina, ovisno o zemlji) 2.5.1. Novorođenčad rođena prije termina (nedonoščad) Ispitivanje medicinskih proizvoda u nedonoščadi otvara posebna pitanja budući da su i patofiziologija i reakcija na liječenje jedinstveni za ovu skupinu. Složenost ispitivanja u nedonoščadi i s time povezana etička pitanja upućuju na potrebu pažljive izrade protokola u suradnji s neonatolozima i neonatalnim farmakolozima. Tek će u rijetkim slučajevima biti moguće na nedonoščad primijeniti rezultate učinkovitosti dobivene u odraslih, pa čak i starije djece. Novorođenčad kao dobna skupina nije homogena. Velika je razlika između nedonoščeta teškog 500 g rođenog u 25. tjednu trudnoće i 1.500 g teškog nedonoščeta rođenog u 30. tjednu trudnoće. Također valja razlikovati jesu li djeca s niskom porođajnom težinom nezrela ili sa zastojem u rastu. Za ove je bolesnika važno razmotriti sljedeće značajke: (1) gestacijsku i postnatalnu dob (prilagođenu dob); (2) nezrelost mehanizama eliminacije putem bubrega i jetre; (3) probleme s vezanjem bjelančevina i istisnućem (posebno bilirubina); (4) prodor lijeka u središnji živčani sustav (SŽS); (5) zdravstvena stanja jedinstvena za novorođenčad (npr. respiratorni stres sindrom, patent ductus arteriosus, primarnu plućnu hipertenziju); (6) sklonosti svojstvene nedonoščadi (npr. sklonost nekrotizirajućem enterokolitisu, intraventrikularno krvarenje, retinopatija nedonoščadi); (7) brzo i neujednačeno sazrijevanje svih fizioloških i farmakoloških procesa, što uvjetuje mijenjanje režima doziranja pri dugoročnoj izloženosti lijeku te (8) apsorpciju medicinskog produkta i drugih kemijskih spojeva putem kože. Pitanja koja valja razmotriti u planiranju ispitivanja uključuju: (1) podjelu prema tjelesnoj težini i dobi (gestacijskoj i postnatalnoj); (2) mali volumen krvi (nedonošče teško 500 g ima tek 40 mL krvi); (3) mali broj takovih bolesnika u određenoj zdravstvenoj ustanovi i razlike u njihovoj obradi među ustanovama te(4) poteškoće u ocjeni ishoda liječenja. 2.5.2. Novorođenčad rođena unutar termina (0-27 dana, donošena novorođenčad) Premda je novorođenčad rođena unutar termina zrelija u razvoju od nedonoščadi, i za njih vrijede mnoge više opisane fiziološke i farmakološke postavke. U njih se volumen raspodjele lijeka može razlikovati od onoga u starije djece zbog različitoga omjera tjelesne tekućine i masnoća te zbog visokog omjera površine kože i tjelesne težine. Krvno-moždana barijera još nije potpuno zrela, pa lijekovi i endogene tvari (npr. bilirubin) mogu prodrijeti u SŽS i djelovati toksično. Apsorpcija lijeka nakon oralne primjene manje je predvidljiva nego u starije djece. Mehanizmi eliminacije putem jetre i bubrega još nisu zreli i prolaze kroz brze promjene; stoga u prvim tjednima novorođenčetova života treba prilagođavati doze lijeka. Mnogo je primjera osjetljivosti novorođenčeta na toksičnost lijekova koja proizlazi iz ograničene eliminacije (npr. aplastična anemija uzrokovana kloramfenikolom, engl. chloramphenicol grey baby syndrome). S druge strane, novorođenčad rođena u terminu manje je osjetljiva na neke nuspojave (npr. na nefrotoksičnost aminoglikozida) od bolesnika starije dobi. 2.5.3. Djeca u dobi od 28 dana do 23 mjeseca (dojenčad i mala djeca) U ovoj dobi SŽS sazrijeva brzo, razvija se imunološki sustav i cijelo tijelo raste. Apsorpcija nakon oralne primjene sada je pouzdanija. Nastavlja se i brzo sazrijevanje mehanizama eliminacije putem jetre i bubrega. Računavši u mg/kg, mnogi se lijekovi u djece stare 1-2 godine eliminiraju brže nego u odraslih. Razvojni put sazrijevanja ovisi o specifičnim putovima eliminacije. Razlike u sazrijevanju među djecom često su zamjetne. 2.5.4. Djeca u dobi od 2 do 11 godina Većina putova eliminacije (putem jetre i bubrega) sada je zrela, a eliminacija je često veća nego u odraslih. Promjene u eliminaciji lijeka mogu ovisiti o sazrijevanju specifičnih metaboličkih putova. U protokolu valja navesti primjerene strategije s pomoću kojih se mogu utvrditi svi učinci medicinskog proizvoda na rast i razvoj djeteta. U ovoj dobi postoji nekoliko prekretnica u psihomotornom razvoju djeteta na koje mogu negativno utjecati lijekovi koji djeluju na SŽS. Polazak u školu i veće kognitivne i motoričke vještine mogu utjecati na djetetovu sposobnost da sudjeluje u nekim ispitivanjima učinkovitosti. Čimbenici korisni za mjerenje učinka medicinskog proizvoda u djece obuhvaćaju rast skeleta, povećanje tjelesne mase, prisutnost u školi i školski uspjeh. Odabir ispitanika treba osigurati odgovarajuću reprezentativnost za cjelokupnu dobnu skupinu, budući da je važno prikupiti dovoljan broj mlađih ispitanika. Rijetko je u ovoj dobnoj skupini potrebno dodatno dijeliti djecu prema godinama starosti, ali može se pokazati svrsishodnim dijeliti ih s obzirom na parametre farmakokinetike i/ili učinkovitosti. Ulazak u pubertet vrlo je neujednačen među djecom i javlja se ranije u djevojčica, u kojih je normalan već od 9. godine starosti. Pubertet može utjecati na djelovanje enzima koji razgrađuju lijekove, pa su, računavši u mg/kg, katkada nužna drastična sniženja doza nekih lijekova (npr. teofilina). U nekim je slučajevima bolje posebno ispitati utjecaj puberteta na ponašanje medicinskog proizvoda time što će se usporediti djeca prije ulaska u pubertet i ona u pubertetu. U drugom je pak slučaju prikladnije pratiti stupnjeve pubertetskog razvoja prema Tanneru ili prikupiti biološke pokazatelje puberteta te proučiti eventualni utjecaj promjena u pubertetu. 2.5.5. Adolescenti (12 do 16-18 godina, ovisno o zemlji) Ovo je doba spolnoga sazrijevanja, a medicinski proizvodi se mogu sukobiti s djelovanjem spolnih hormona te se ispriječiti razvoju. U nekim je ispitivanjima uputno napraviti test na trudnoću i pratiti spolnu aktivnost i primjenu kontracepcije ispitanika. Ovo je i razdoblje ubrzanog tjelesnog rasta i nastavka razvoja neurokognitivnih funkcija. Medicinski proizvodi i bolesti koji usporavaju ili ubrzavaju ulazak u pubertet mogu snažno utjecati na pubertetski rast, a time i na konačnu visinu bolesnika. Postupne promjene u kognitivnoj i emocionalnoj sferi mogu utjecati na ishod kliničkih ispitivanja. Na mnoge bolesti također utječu hormonalne promjene vezane uz pubertet (npr. veća otpornost na inzulin kod dijabetesa melitusa, učestalo javljanje epileptičkih napada u razdoblju oko menarhe, promjene u učestalosti i intenzitetu napada migrene i astme). Hormonalne promjene isto tako mogu utjecati i na rezultate kliničkih ispitivanja. Ušavši u ovu dobnu skupinu, adolescenti na sebe preuzimaju odgovornost za vlastito zdravlje i liječenje. Nepridržavanje režima liječenja ovdje je specifičan problem, posebno ako medicinski proizvodi (npr. steroidi) utječu na izgled. Veoma je važno provjeravati pridržavaju li se ispitanici režima liječenja u kliničkim ispitivanjima. Posebnu pozornost valja obratiti i na povremeno uzimanje lijekova koji nisu propisani i droga te na uživanje alkohola i duhana. Gornja granica ove dobne skupine razlikuje se od zemlje do zemlje. Starije adolescente može se uključiti u ispitivanja odraslih, premda može biti poteškoća s pridržavanjem režima liječenja. Zbog problema specifičnih za adolescentsko doba, svrsishodnim se može pokazati provođenje ispitivanja (bez obzira jesu li uključeni u protokol za odrasle ispitanike ili u zaseban protokol) u zdravstvenim ustanovama koje imaju znanja i iskustva sa skrbi ove populacije bolesnika. 2.6. Etička pitanja vezana uz ispitivanja u djece Djeca su ranjiva skupina ispitanika. Stoga je potrebno uvesti posebne mjere zaštite njihovih prava u kliničkim ispitivanjima i spriječiti njihovo izlaganje nepotrebnom riziku. Svrha je ovoga odjeljka pružiti etički okvir za provedbu ispitivanja u djece. Da bi kliničko ispitivanje bilo korisno njegovim sudionicima i drugoj djeci, njegov plan mora biti takav da osigura kakvoću i jasnoću prikupljenih podataka. Usto se očekuje da će ispitanici imati koristi od kliničkoga ispitivanja, izuzev u posebnim okolnostima koje su opisane u ICH-ovu dokumentu E6, odjeljku 4.8.14. 2.6.1. Vijeće ustanove za klinička ispitivanja / Nezavisno etičko povjerenstvo (Povjerenstvo) Uloga i nadležnost Povjerenstva opisana u ICH-ovu dokumentu E6 ključni su u zaštiti ispitanika. Kod razmatranja protokola koji obuhvaćaju djecu, Povjerenstvo među svojim članstvom mora imati ili mora zatražiti stručno mišljenje osoba koje dobro poznaju etička, klinička i psihosocijalna pitanja vezana uz djecu. 2.6.2. Uključivanje ispitanika Ispitanike valja uključivati na način koji potpuno isključuje neprimjereno navođenje ispitanika odnosno njihovih roditelja/skrbnika na sudjelovanje u ispitivanju. Naknade i životni troškovi mogu biti obuhvaćeni troškovima pedijatrijskoga kliničkog ispitivanja. Naknade bi trebale biti odobrene od strane Povjerenstva. Kod provedbe ispitivanja u djece, dobro je obuhvatiti pojedince koji predstavljaju demografiju zemlje/regije i ispitivanu bolest, osim tamo gdje postoje valjani razlozi za ograničeno sudjelovanje u ispitivanju. 2.6.3. Pristanak i suglasnost Djeca su u pravilu zakonski nesposobna dati svojevoljni pristanak na sudjelovanje u ispitivanju. Stoga njihovo sudjelovanje ovisi o odluci njihovih roditelja odnosno skrbnika da preuzmu odgovornost za njihovo sudjelovanje u kliničkome ispitivanju. Potpuno upoznavanje skrbnika s ispitivanjem i dobivanje njegova pristanka treba biti u skladu s lokalnim zakonima i propisima. Valja sve sudionike što bolje upoznati s ispitivanjem rabeći jezik i pojmove koji su njima razumljivi. Gdje je to izvedivo, sudionici trebaju izraziti suglasnost s uključivanjem u ispitivanje (dob u kojoj se daje suglasnost treba odrediti Povjerenstvo odnosno treba biti u skladu s lokalnim zakonskim zahtjevima). Sudionici koji su za to mentalno zreli, osobno trebaju potpisati i datirati bilo poseban obrazac o suglasnosti ili obrazac izjave o pristanku. Kako bilo, sudionici moraju biti upoznati sa svojim pravom na odbijanje sudjelovanja odnosno na povlačenje iz ispitivanje u bilo koje doba. Valja obratiti pozornost na znakove prekomjerne patnje u bolesnika koji nisu u stanju jasno izraziti svoju patnju. Premda treba poštovati ispitanikovu odluku da se povuče iz ispitivanja, u terapijskim ispitivanjima ozbiljnih i po život opasnih bolesti moguće su takve okolnosti koje, prema mišljenju ispitivača i roditelja/skrbnika, mogu ugroziti dobrobit djeteta u slučaju njegova povlačenja. U tim okolnostima, daljnji pristanak roditelja (skrbnika) dovoljan je da se nastavi djetetovo sudjelovanje u ispitivanju. Samostalni odnosno stariji maloljetnici (što je definirano lokalnim zakonima) mogu sami biti u stanju dati pristanak. Podatke koji se mogu prikupiti u manje ranjivoj populaciji koja je dala pristanak na sudjelovanje, nije uputno prikupljati u ranjivijim populacijama odnosno od bolesnika koji nisu u stanju dati svojevoljni pristanak. Ispitivanja u hendikepirane ili institucionalizirane djece valja ograničiti na one bolesti i zdravstvena stanja koja su uglavnom ili isključivo povezana s tim populacijama, odnosno na okolnosti u kojima se očekuje da će njihova bolest ili zdravstveno stanje promijeniti ponašanje ili farmakodinamiku medicinskih proizvoda . 2.6.4. Kako svesti rizik na najmanju moguću mjeru Kakva god bila važnost ispitivanja u dokazivanju ili opovrgavanju vrijednosti nekog liječenja, ono može dovesti do ozljeda u ispitanika čak i kada od ispitivanja cijela društvena zajednica ima koristi. Stoga valja poduzeti sve napore da se predvide i ograniče poznate opasnosti. Još prije početka kliničkoga ispitivanja, ispitivači moraju imati potpuni uvid u sve pretkliničke i kliničke podatke o toksičnosti medicinskog proizvoda. Da bi se rizik u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima sveo na minimum, potrebno je da osoblje koje ih provodi bude dobro obučeno i iskusno u ispitivanjima s djecom, što uključuje i prepoznavanje i obradu eventualnih nuspojava u djece. Pri izradi plana ispitivanja valja učiniti sve da se na minimum svede broj sudionika i postupaka u duhu dobroga planiranja ispitivanja Valja osmisliti mehanizme za brzo okončanje ispitivanja zamijete li se neočekivane opasnosti. 2.6.5. Kako što više ublažiti patnju Učestali invazivni postupci mogu boljeti i plašiti dijete. Neugodan se osjećaj može svesti na najmanju moguću mjeru ako ispitivanje planiraju i provode ispitivači koji su iskusni u liječenju djece. Protokoli i postupci ispitivanja moraju biti posebno osmišljeni za dječju populaciju (a ne samo prilagođeni iz protokola za odrasle) te ih treba odobriti Povjerenstvo, kako je opisano u odjeljku 2.6.1. Niže su navedene neke praktične pretpostavke koje mogu pridonijeti pozitivnome iskustvu ispitanika u kliničkom ispitivanju i što manjem osjećaju neugode i patnje: • Osoblje sa znanjem i iskustvom u radu s djecom i prilagođavanju njihovoj dobi, uključujući iskustvo u izvođenju pedijatrijskih postupaka • Fizički prostor s namještajem, igračke, dnevne aktivnosti i hrana prilagođeni dobi djece • Provedba ispitivanja u poznatome okruženju kao što je bolnica ili klinika u kojoj ispitanici i inače primaju liječničku skrb • Načine za smanjenje neugode povezane s izvođenjem postupaka kao što su: • lokalna anestezija prije uvođenja intravenskoga katetera • primjena stalnih katetera umjesto učestalih uboda u venu radi uzimanja uzoraka krvi • istodobno prikupljanje uzoraka krvi za potrebe definirane protokolom kada se provodi rutinsko kliničko uzorkovanje Povjerenstvo treba razmotriti koliko je uboda u venu prihvatljivo radi dobivanja uzoraka krvi predviđenih protokolom te se pobrinuti za jasno razumijevanje postupaka u slučaju da stalni kateter s vremenom postane neupotrebljiv. Mora se poštivati ispitanikovo pravo da odbije dalje sudjelovati u postupcima ispitivanja, izuzev u slučaju opisanom u odjeljku 2.6.3. Prilog III. Obrazac za pribavljanja prethodnoga odobrenja ministra nadležnog za zdravstvo za provođenje kliničkog ispitivanja lijeka i medicinskoga proizvoda EUDRACT broj kliničkoga ispitivanja: Identifikacijska oznaka ispitivanja nadležnoga etičkog povjerenstva: Naslov ispitivanja: Sažetak ispitivanja (opravdanje i značaj) Rezultati predkliničkih ispitivanja (ili razlozi zašto ista nisu rađena) Primarna hipoteza ispitivanja (i sekundarna, ako je značajna): Etička razmatranja ispitivanja (identificirati i navesti bilo koji mogući problem, prikazati mogući dobitak znanja koji se može ostvariti kliničkim ispitivanjem i njegovu važnost, procijeniti potencijalni rizik ozljeda ili drugih opasnosti za sudionike, izložiti evaluaciju odnosa rizik-korist): Ako je planirano navesti razloge za uključivanje osoba iz posebno ugroženih skupina kao što su maloljetne osobe, osobe koje nisu pri svijesti, osobe koje nisu sposobne za rasuđivanje, osobe sa invaliditetom: Opis postupka regrutiranja ispitanika (svi materijali koji će se koristi trebaju biti priloženi): Postupci davanja informacija i dobivanja pristanka od potencijalnih ispitanika (roditelja ili zakonom prihvatljivih zastupnika - ako su uključeni): Postupci u ispitivanju, navesti bilo koja potrebna odstupanja od uobičajene prakse. Procjena rizika, predvidljivi rizici liječenja i postupci koji će se koristiti (uključujući eventualnu bol, nelagodu, povredu integriteta i načini izbjegavanja i / ili zbrinjavanja nepredvidivih / neželjenih događaja) Prethodna iskustva u provođenju sličnih postupaka u pravnoj osobi (ili osobama) gdje će se provoditi kliničko ispitivanje: Predviđene koristi za ispitanika: Opisati odnos između ispitanika i istraživača (npr. Bolesnik - liječnik, student-nastavnik, i sl.) Postupci u cilju provjere da li potencijalni ispitanik sudjeluje istovremeno u nekom drugom kliničkom ispitivanju ili da li je prošlo dovoljno vremena nakon prethodnog sudjelovanja u kliničkom ispitivanju (posebno važno kada se radi o uključivanju zdravih ispitanika u klinička ispitivanja): Postupci koji se koriste radi osiguranja zaštite privatnosti zabilježenih podataka, izvornih dokumenata ili uzoraka: Plan liječenja ili njege nakon što završi sudjelovanje u kliničkom ispitivanju (tko će biti odgovoran i gdje će se provoditi): Statistička razmatranja i razlozi za uključivanjem navedenog broja ispitanika u kliničko ispitivanje. Iznos i postupak povrat sredstava ispitanicima (iznos i opis troškova plaćenih tijekom ispitivanja npr. troškovi putovanja, povrat izgubljene zarade, naknada za bol i nelagoda, itd.): Pravila za prekid (ili prijevremeni završetak) kliničkoga ispitivanja u pravnoj osobi (ili osobama) gdje će se provoditi kliničko ispitivanje: Ugovor o pristupu podacima od strane ispitivača, principi objavljivanja rezultata i sl. (ukoliko nije određeno u planom kliničkoga ispitivanja): Izvori financiranja (ukoliko nisu navedeni u planu kliničkoga ispitivanja) te informacije o financijskim ili drugim interesima ispitivača. 24. Motritelj kliničkoga ispitivanja: 25. Naručitelj kliničkoga ispitivanja: 26. Podnositelj zahtjeva (Ime, prezime ovlaštene osobe, adresa): Datum: Potpis:
|
|||||||||||||||
